A D vitamin ellátottság és az immunrendszer optimális működése közötti kapcsolat

1. A D vitamin ellátottság és az immunrendszer optimális működése közötti kapcsolat Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika Továbbképzés 2013. május 9.

2. Az 1,25(OH)2D3 hatása az immunrendszer szabályozásában Nature Reviews Immunology 8, 685-698 (September 2008)

3. VitaminD Receptor Signaling -Pro-apoptosis-Anti-angiogenesis-Pro-differenciation-Anti-invasion-Anti-poliferation-Cell-cycle gátlás Több mint 2700 gén szabályozása ismert 26 125D3 25D3 125D3 125D3 125D3 125D3 125D3 125D3 125D3 SUMO1 P WINAC CEBPb CEBPa p21 (CIP1) HAT1 HAT1 CBP CARM1 SWI/SNFComplex Ac Ac Ac Ac GRIP1 TRAP PCAF PCAF CBP CBP SRC SRC TFIIF TFIIF RXR RXR 125D 125D TAFs TAFs TFIIB RNA Pol II RNA Pol II TFIIA TFIIE TFIIE TFIIH TFIIH UbC9 H4 H4 H3 H3 NCOR HDAC ARC VDR VDR VDR VDR VDR VDR RXR VDR RXR VDR WSTF VDR TBP Sin3 Actív Dimerization Cell Cycle Progression Cell Cycle Arrest Histone Acetylation VDRE TATA Histone Deacetylation Gene Expression VDRE Qiagen, modified by Szabó.A.

4. Igazolható e a D vitamin hiány a magyar gyermekekben is? 25OHD3 szintek gyermekkorban (1-3 éves, n=400) (<1 év,n=31) <10 ug/l10-20 ug/l20-30 ug/l>30 ug/l 2% 10% 19% 69% n=215 n=185 áprilistól - októberig novembertől - márciusig 1% = ca. 2500 gyermek II.sz. Gyermekklinika adatai

5. D vitamin pótlás kisded korban

6. 25OHD3 szintek gyermekkorban (1-18 éves, n = 3097) <10 ug/l10-20 ug/l20-30 ug/l>30 ug/l n=1772 n=1325 novembertől - márciusig áprilistól - októberig 1% = ca. 18000 gyermek II.sz. Gyermekklinika adatai

7. Vitamin D bevitel az RDA mértékében 1. Data from Nutripacks, 2009-2011 2. Suskind et al 2009 3. Michaelsen et al.1995 4. Hopkins et al 2007 5. Vendt et al 2007 6. Grant 1990 7. Ohlund et al 2004 8. Hay et al 2004 9. Gunnarsson et al 2004 10. Tympa-Psirropoulou et al 1999, RDA=Reccommended Dietary Allowance

8. Mi vezet a D vitamin hiányhoz? Kik tartoznak a rizikócsoportba? • Kevés napozás (37° szélességi fok felett októbertől-márciusig) • Fokozottan pigmentált bőr • Túlzott napvédő krém használata • Obesitas, Idős kor • Beltérben történő munkavégzés • Májbetegség, Malabszorpció, rövid bél szindróma,Crohn betegség, cysticus fibrosis, nephrosis, veseelégtelenség, hyperthyreosis, gyakori infekciók • Gyógyszerek (rifampicin, glucocorticoidok, anticonvulzív szerek)

9. A leggyakoribb betegségek D vitamin hiányban • Influenza (gyermekkori felsőléguti hurutok) Izomgyengeség (lábfájás)FertilitásAutoimmun betegségek, Sclerosis multiplex DiabetesAsthmaPeriodontitisHypertonia, kardivaszkuláris betegségek Schizophrenia és Depresszió (Autizmus) • Tumorok

10. Mi magyarázza a D vitamin ellátottságban a nagy eltéréseket egy országon belül is? • Életmód (kültéri-beltéri munkakör) • Genetikai tényezők • Szintézis zavara • Fokozott metabolizmus • Fokozott mértékű zsírszövet (obesitás) • Krónikus betegségek, • Gyógyszerszedés

11. D vitamin hiány tünetei fejlődés és növekedés elmaradás, pókhas, infekció hajlam, fokozott izzadás a fejen, obstipáció, izomgyengeség, izomfájdalom, lábfájás, csontfájdalomserdülőkori depresszió Általánostünetek

12. <10µg/l D vitamin szint (25OHD3) prevalenciája Szérum 25OHD3 <10 µg/l NHANES III (1988-1994) NHANES IV (2001-2004) Arch Intern Med 2009;169(6): 626-632

13. pre-vitamin D3 7,8-Dehydrocholesterol Bőr Vitamin D3* Máj CYP2R1 (25-hydroxylase), VDBP nyáron > 50 - 70 ug/l télen > 30 ug/l 25(OH) D3 Vese CYP24 (24,25-hydroxylase) 40-100 ng/l = 0,1% 1,25(OH)2 D3 A receptor expressziót csökkenti: EBV infekció Gomba fertőzések, stb. Aktív D Vitamin = hormon nem vitamin VDR 13 13 13 Modified: Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281

14. Vitamin D Receptor koncentráció csökkenése VDR receptor down-regulated by Mycobacterium tuberculosis Yongzhong, et al:”Using a cDNA microarray to study cellular gene expression altered by Mycobacterium tuberculosis.”Chin Medicine J 2003 • Borrelia burgdorferi down regulates VDR expression 50-fold Salazar, et al: “Activation of human monocytes by Borrelia burgdorferi…”PLOSpathogens May 2009 • Aspergillus fumigatus down regulates VDR expression in macrophages and airway epithelialcellsCoughlan CA et al: „The effect os Asp.fumigans on VDR…” Am J Respir Crit Med 2012 Aug 16

15. Epstein Barr Virus hatása VDR expressiora Yenamandra SP et al: Experimental Oncology 31, 92–96, 2009

16. A VDR koncentráció szerepe az emlő carcinoma túlélésére Alacsony IRS Magas IRS Pozitív kontroll Negatív kontroll IRS= immunoreactivity score A Vitamin D receptor (VDR) immunohistochemiai festése emlő carcinomában J.Histochem Cytochem. 2012 60(2):121-129.

17. A DVR koncentráció szerepe az emlő carcinoma túlélésére (Kaplan-Meier) IRS 0-4 v.6-12 IRS 0-4 v.6-12 IRS 0-1 v.2-3 Magas IRS OS PFS PFS Alacsony IRS IRS 0-1 v.2-3 IRS <50% v.>50% IRS <50% v.>50% OS PFS OS IRS= immunoreactivity score PFS = Progressive-free, OS = Overall survival J.Histochem Cytochem. 2012 60(2):121-129.

18. DVR homológ up-reguláció Humán Monocyta Monocyta (Mo) és makrofág (MAC) sejtkultúra * p<0,01 v. 0 óra * DVR fmol/mg protein MO 336±56*MO+1,25-D3 554±115** MAC 170±32MAC+1,25-D3 240±59** Adatok átlaga±SEM három kísérletből.* p<0,03 v.MAC,**p< 0,03 v. MO, (Mann-Whitney U-test) * 0,25ug 1,25(OH2D3 p.os kezelés Kreutz, Szabó; et al. Blood 82. (4): 1300-7, 1993 Merke,Szabó et al.: Calcif Tissue Int 45(4): 255-6, 1989

19. A napi táplálékigény eltérő a fiatal gyermekekben a felnőttekhez képest1 Vitamin D 2 éves: ≈ 10 ug=400 IE, felnőtt: ≈ 50 ug = 2000 IE • EU SCF(2003)

20. Lehet e D vitaminhoz jutni a táplálékkal? • Tengeri halak (lazac), Házi tyúk tojása, szabadon tartott tehén teje, erdei gomba tartalmaz számottevő mennyiségű D vitamint • D vitaminnal dúsított gyermektápszerek • D vitamin tartalmú táplálék kiegészítők ??? • D vitaminnal dúsított élelmiszerek Napi 2 pohár (500 ml) gyerekital fedezi a kisgyermekek napi D-vitamin szükségletének 100%-át. A D-vitamin a csontok fejlődésén túl az erős immunrendszer kialakulásában is szerepet játszik.

21. Junior gyerekitalVIZSGÁLAT • Randomizált, kettős vak kontrollált vizsgálat • 767 kisgyermek bevonásával • 5 országban • 52 héten keresztül • Naponta 2 pohár (500ml) • Milumil Junior Gyerekital adása (Pronutra keverékkel) Igazoltan kevesebb fertőző megbetegedés!

22. D vitamin pótlás mellet is alacsony a napi bevitel a legtöbb európai országban 1. Health Council of the Netherlands2008 2. National diet and nutrition survey 2008-2010 5. Nutrients intakes in 2005 by non-breast fed French young children of less than 36 months 6. Verduci, 2007; P et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53: 93–99

23. D vitamin hiány prevenciója 1,5 év alatt 400-600 IE 400-600 IE 1,5 – 6 év tünetmentes 1,5 – 6 év rizikó gyerek 1000 IE 1000 IE 6 év felett tünetmentes 6 év felett rizikó csoport 2000 IE Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas, krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés Obesitas esetén a fenti adagok dupláját kell adni A D vitamint lehet heti - havi adagolással is adni, 7000 – 30000 IE

24. D vitamin hiány kezelése Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas, krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés Javasolt a 25OHD3 meghatározás >30 ug/l (tél), >50 ug/l (nyár) = prevenció >20 ug/l (tél), >40 ug/l (nyár) = 6 év alatt 1000 IE naponta 6 év felett 2000 IE naponta 10 -20 ug/l (tél), >20-30 ug/l (nyár) = 6 év alatt 2000 IE naponta 6 év felett 3000 IE naponta <10 ug/l (tél), <20 ug/l (nyár) = 6 év alatt 3000 IE naponta 6 év felett 4000 IE naponta D vitamin kezelés ca. 4-8 hét alatt normalizálja a szérum szintet

25. D vitamin túladagolás 10ml Vigantol = 200000 IU ( 5 kg csecsemő, 10 nap) 25(OH)D3 szint > 160 μg/l 20000 IU/nap (!) = Hypercalciuria <1hónap Hypercalciuria a D vitamin túladagolás első jele, ami >180 μg/l 25(OH)D3szint felett jelentkezik Barett H.: Best Practice & Res Clin Endocrine Metab 2010 24: 527-539 Hypercalcaemia: 10000 IU/nap fél éven keresztül, Rosen CJ: N Engl J Med 2010: Jan.20. p 250 D vitamin + Ca kezelés során (5,7 / 10000 beteg) a vesekő előfordulása Bischoff HA, et al: Osteoporosis Int 2010;21:1121-32

26. Köszönöm a figyelmet