Binjurebarkens farmakologi - PowerPoint PPT Presentation

binjurebarkens farmakologi l.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Binjurebarkens farmakologi PowerPoint Presentation
Download Presentation
Binjurebarkens farmakologi

play fullscreen
1 / 42
Binjurebarkens farmakologi
806 Views
Download Presentation
Anita
Download Presentation

Binjurebarkens farmakologi

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. Binjurebarkens farmakologi Caroline Wass caroline.wass@pharm.gu.se Institute of Neuroscience and Physiology Section of Pharmacology Sahlgrenska Academy University of Göteborg

  2. Binjurebarken • Zona glomerulosa • aldosterone: mineralkortikoid • Zona fasciculata - kortisol & kortison: glukokortikoid • Zona reticularis - androgen: könssteroid

  3. HPA-axeln • Hypothalamus-hypofys-binjurebarks axeln Hypotalamus – corticotrophin releasing hormone (CRH) Hypofysen – corticoptrophin (adrenocorticotrophic hormone (ACTH) Binjurebark – glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

  4. Syntes av kortikosterioder Rang, Dale & Ritter 2003

  5. Kortikosteroider • Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. • De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills de är omvandlade tills sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.

  6. Verkningsmekanism Rang, Dale & Ritter 2003

  7. CBG S cellmembran nukleus

  8. CBG S cellmembran nukleus

  9. S R cellmembran nukleus

  10. S S R R cellmembran nukleus

  11. S S R R cellmembran nukleus

  12. S S R R cellmembran protein nukleus

  13. S S R R cellmembran protein nukleus

  14. Indiktaioner på GK behandling • Antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid • Astma • Infl tarmsjukdomar • Allergisk rinit • Eksem • Allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner • Rheumatoid arthrit • Organtransplantationer • Vid vissa cancerformer • Hodgkin’s sjukdom, akut lymfatisk leukemi • Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens

  15. Effekter av GK • Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus • Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi)b) proteinkatabolism och minskad syntesc) ökad lipolysd) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster • Antiinflammatoriska och immunosuppressiva effekter

  16. Inflammation • Medfödda immunförsvaret - första försvaret • Förvärvade immunförsvaret - andra gardet

  17. Medfödda reaktionen Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet Antigen presenterade cell TNF NF-KB Glukokortikosteroider IL-1 NF-KB + IKB Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl IKB Toll receptor

  18. Medfödda reaktionen: effekter av GK behandling • Kortikosteroids hämmar fosfolipaskaskaden: • Ökar syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) • Inducerar Ik-B produktion – binder Nf-kB • Minskar cytokinproduktion • Minskar histaminfrisättning

  19. Förvärvad reaktion B-lymfocyt Th2 Antigen presenterande cell ab IL-4 IL-2 Glukokortikosteroider antigen ThP Th1 IL-2 Sensitiserad T-lymfocyt Cytokiner (IL-2, IFN) Makrofager Cytotoxiska T-celler

  20. Förvärvad reaktion: effekter av GK behandling • Hämmar gener som kodar för cytokiner som tex IL-2, detta leder till lägre proliferation av T-celler. • GK hämmar humorala immunsvaret genom att minska B-cellernas uttryck av IL-2, vilket resulterar i minskad B-cells expansion samt syntes av antikroppar.

  21. Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt • Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (förvärvad reaktion) • Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (medfödda reaktioner) • Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt

  22. Binjurebarkens sjukdomar • Binjurebarksinsufficiens - primär: Addisons sjukdom - sekundär • Cushings syndrome: hyperkortisonism • Conns syndrome: hyperaldosteronism • Adrenogenitalt syndrome: överproduktion av androgener

  23. Primär vs Sekundär binjureinsufficiens: • Primär: Addisons sjukdom - Incidens 6/106 invånare/ år - Debuterar i 20-50 års åldern - 80% autoimmun process (tex adrenalit) - Andra orsaker tex blödningar, tuberkulos, metastaser • Sekundär: - Endogena ACTH produktionen är hämmad pga GK behandling eller hypofystumör - Aldosteron nivåerna är inte påtagligt påverkade eftersom dessa styrs av renin-angiotensin systemet • Kongenital: - genetiskt uppkommen sjukdom där biosyntesen av kortikosteroider inte fungerar pga enzym dysfunktion

  24. Binjurebarksinsufficiens: Symptom • >90% av binjurebarken är ur funktion då kliniska symptom uppträder • Svaghet, trötthet, anorexi och viktnedgång • Hyperpigmentering • Hypotoni och ortostatiska problem • GI symptom • Salthunger och hypoglukemi • Amenorré Akut binjurebarkssvikt är livshotande! • Patient m påtagligt nedsatt allmäntillstånd utan uppenbar diagnos som uppvisar hypotoni/ incipient cirkulatorisk shock • Även illamående, kräkningar, takykardi, feber, buksymptom, förvirring och desorientering

  25. Binjurebarks insufficiens: Diagnostik • Vid stark misstanke om akut tillstånd skall behandling sättas in omgående efter provtagning (innan provsvar kommer) • Synachten test: låg dos syntetsikt ACTH ges iv, serumprover före och efter stimuleringen. • Serumkortisol värde tas på morgonen (fastande mage). • Skilja primär- ifrån sekundär binjurebarkssvikt: - primär svikt: ACTH nivåerna förhöjda - sekundär svikt: långvarig (timmar-dagar) ACTH stimulering väcker binjurebarken till liv och ger normala serum-kortisol nivåer.

  26. Binjurebarksinsufficiens:Behandling • Akut kris: Hydrokortison iv och sedan dropp/ fortssatt iv + koksalt och glukos parenteralt, successiv nedtrappning, peroral underhållningsdos m tillägg av minrealkortikoid. • Primär och sekundär: Substitutionsterapi av GK: hydrokortison 20-30 mg/dag till vuxna uppdelat på 2-3 doser. Vid primär svikt tillägg av mineralkortikoid, fludrokortison 0,05-0,1 (-0,2) mg på morgonen.

  27. Cushings syndrom • Beror på förhöjd kortisolproduktion eller långvarig GK behandling - hypofysademon - ektopisk ACTH-produktion - binjurebarkadenom • 3-4 individer/106/år • ACTH beroende: - Mb Cushing: ACTH producerande hypofysadenom - ektopisk ACTH/CRH produktion • ACTH oberoende: - kortisolproducerande binjurebarkadenom

  28. Cushings syndrome: Symptom • Inga enskilt specifika symptom • Symptomen utvecklas och förvärras successivt • Cyklisk aktivitet i grundsjukdmen • Hypertoni, stroke, hjärtsvikt • Gonaddysfunktion, nedsatt libido • Diabetes mellitus hos 10% • Osteoporos • Hypokalemi & metabolisk alkalos • Hirtuism • Amenorré • Menatala symptom: eufori, rastlöshet, depression, psykos • Muskelatrofi

  29. Cushing syndrom: Diagnostik • Screeningtest: kortisol i dygnsmängd urin • Dexametasonhämnings test: dexametason ges på kvällen och kortisolnivåer i serum mäts morgonen efter. • Vid binjurebarkadenom: låga cirkulerande ACTH nivåer • Hypofysadenom: höga halter ACTH • Pseudo-Cushingsyndrom: måttlig hyperkortisolism vid depression, kronisk alkoholism/abstinens, anorexia neurosa och bulimi.

  30. Cushing syndrom: Behandling • Operation och strålning av tumörer • Bilateral adrenalectomi följd av substitutionsterapi • Steroidsynteshämmare tex ketakonazol • ACTH inhibitorer

  31. Steroidsynteshämmare ex på hämmare av binjurebarksfrisättning: • Mitotane:verkningsmekanismen är oklar men relativt selektiv för adrenokortikala celler. Leder till snabb sänkning av adrenokortikoidsteroider och metaboliter i blod och urin vid Cushings syndrom. Dagliga perorala doser under minst 3 månaders tid. • Aminoglutethimide:inhiberar P450scc hämning av biosyntesen av alla fysiologiska steroider, samt P45011β och aromatase (konverterar androgener till östrogener). Indikation: överproduktion av kortisol pga ektopisk ACHT produktion och autonoma binjuretumörer. BV: binjureinsufficiens, mineralkortikoid brist, GI besvär och neurologiska effekter. • Ketoconazole:anti-fungal substans men i högre doser hämmar den binjure och gonad steroidgenesen pga hämmande effekt på P45017αoch P450scc. Indikation: Cushings syndrom. BV: leverpåverkan. Kontraindikation: Anti-histamin.

  32. Syntes av kortikosterioder Rang, Dale & Ritter 2003

  33. Steroidsynteshämmare: • Metyrapone: hämmar P450 enzym • Trilostan: hämmar omvandlingen av pregnonelone till progestseron: minskar kortisol och aldosterone

  34. Syntes av kortikosterioder Rang, Dale & Ritter 2003

  35. Conns syndrome: Primär hyperaldosteronism • Ökad aldosterone produktion, vanligaste orsakerna är - Aldosteroneproducerande adenom - Idiopatisk hyperaldosteronism - Primär adrenokortikal hyperplasi

  36. Conns syndrome: Symptom • Hypertoni • Hypokalemi • Metabol alkalos • Ospecifika symptom: trötthet, svaghet, nokturi, huvudvärk etc Diagnostik: kvotbestämning av aldosterone och renin i plasma, mkt låga renin nivåer.

  37. Conns syndrom:Behandling Beronde på typ av Conns användes • Unilateral adrenalektomi - reduktion av blodtryck och normalisering av kaliumnivåerna • Kaliumsparande diuretika: spironolakton - vid idiopatisk hyperaldosteronism, kan kombineras m ACE-hämmare vid behov • Små doser dexametason - hämmar aldosteroneproduktionen

  38. Farmakologiska preparat Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket

  39. Biverkningar • Minskat infektionssvar • Hämning av endogen GK syntes • Metabola effekter • Iatrogent Cushings syndrom • Tillväxthämning hos barn • Osteoporos • Eufori • Katarakt • Oral svampinfektion • Magsår? M fl

  40. Farmakokinetik • Absorption: perorala GK absorberas inom 30 minuter. Snabba höga doser uppnås m iv admin av mer vattenlösliga estrar. Små skillnader i struktur förändrar absorptionshastigeheten, tillslags- och verkningstid. Lokal admin kan få systemisk effekt vid hög exponering. • Transport: kortisol och syntetiska analoger binder till CBG och albumin i blodet, 90 % bundet. CBG har hög affinitet för kortisol och analoger men lägre för aldosterone och låg total bindningsgrad. Albumin har lägre affinitet för GK men högra bindningsgrad. • Utsöndring: Generell metabolism av steroider sker genom tillförsel av en syre eller väte atom, konjugering till mer vattenlösligsubstans, sker i både lever och njure, utsöndring via njurarna.

  41. Behandlingsprinciper • Administreras IV, IM, eller oralt • Kortvarig (<1 vecka) behandling, vid kris, med hög dos GK ger inga allvarliga bv. • Trial and error: individuella variationer • Kristillstånd: hög dos initialt, ev iv dos, dubblas eller tripplas om ej har effekt tills situationen är under kontroll, kontrollerad nedtrappning. • Mindre allvarliga tillstånd: initial låg dos m ev upptrappning • Lokal behandling: - eftersträvas istället för systemisk behandling, ger dock bv på lång sikt, varierande absorption. • Systemisk behandling: - antiinflammatorisk behandling: preparat m låg MK aktivitet och kort halveringstid tex Prednisolon.

  42. Litteratur • Pharmacology 5th ed, Rang, Dale & Ritter, 2003 sid: 404-419. • The Pharmacological Basis of therapephtics 9th ed, Goodman & Gillman, 1996. • Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket