Psychopathologie de la schizophrénie

1. Psychopathologie de la schizophrénie Glyn Goodall 1 Février 2006 http://www.sm.u-bordeaux2.fr/~goodall

2. Les éléments du problème • La schizophrénie en bref • Diagnostic • Plusieurs types de schizophrénie • Étiologie • Altérations cognitives • Traitements: les neuroleptiques • Pharmacologie • La dopamine • Voie neuroanatomique • Effets cliniques et secondaires • Modèles animaux • Prepulse Inhibition (PPI) • Inhibition latente • Réponse émotionnelle conditionnée (CER) • Aversion gustative conditionnée (AGC ou CTA)

3. La schizophrénie • SCHIZOPHRÉNIE 1ière déf par Eugène Bleuler en 1911 = séparation de certaines fonctions psychiques; "schizo" vient du grec et signifie fendre, séparer et "phrên" veut dire esprit. • La schizophrénie est un syndrome physiopathologique plurifactoriel, débutant souvent à l’adolescence (parfois même avant) ou chez le jeune adulte et évoluant vers une «dissociation » progressive de la personnalité. • La schizophrénie touche environ 1% de la population mondiale toutes classes sociales confondues (Frith, 1996). • Au moins 50% de la clientèle que l'on traite dans les hôpitaux psychiatriques a un diagnostic de schizophrénie. • Plusieurs théories d’apparition de cette maladie se développent au 20 ième siècle.

4. Diagnostic Critères diagnostiques et sous-types selon le DSM-IV (Edition Française, 1996) • A. Symptômes caractéristiques:Deux ou plus des manifestations suivantes sont présentes, chacune pendant une partie significative du temps pendant une période d'1 mois • (1) idées délirantes • (2) hallucinations • (3) discours désorganisé (c-à-d., coq-à-l'âne fréquent ou incohérence) • (4) comportement grossièrement désorganisé ou catatonique • (5) symptômes négatifs, p. ex., émoussement affectif, alogie ou perte de volonté • N.B.: Un seul symptôme du Critère A est requis si les idées délirantes sont bizarres ou si les hallucinations consistent en une voix commentant en permanence le comportement ou les pensées du sujet, ou si, dans les hallucinations , plusieurs voix conversent entre elles. • B. Dysfonctionnement social des activités: • C. Durée:Des signes permanents de la perturbation persistent pendant au moins 6 mois. Cette période de 6 mois doit comprendre au moins un mois de symptômes qui répondent au Critère A • D. Exclusion d'un troubles schizo-affectif ou d'un trouble de l'humeur: • E. Exclusion d'une affection médicale générale due à une substance: • F. Relation avec un trouble envahissant du développement:(autisme) • Classification de l'évolution longitudinale( ne peut s'appliquer que si au moins une année s'est écoulée depuis la survenue initiale des symptômes de la phase active): • - Épisodes avec symptômes résiduels entre les épisodes • - Épisodes sans symptômes résiduels entre les épisodes • Continue • - Épisode unique en rémission complète • - Modalité autre ou non spécifiée

5. Plusieurs types de schizophrénie • Type paranoïde • A. Une préoccupation par une ou plusieurs idées délirantes ou par des hallucinations auditives fréquentes. • B. Aucune des manifestations suivantes n'est au premier plan : discours désorganisé, comportement désorganisé ou catatonique, ou affect abrasé ou inapproprié. • Type désorganisé • A. Toutes les manifestations suivantes sont au premier plan: • (1) discours désorganisé • (2) comportement désorganisé • (3) affect abrasé ou inapproprié • B. Ne répond pas aux critères du type catatonique. • Type catatonique (au moins deux des manifestations suivantes) • (1) immobilité motrice • (2) activité motrice excessive (apparemment stérile et non influencée par des stimulations extérieures) • (3) négativisme extrême ou mutisme • (4) particularités des mouvements volontaires se manifestant par des positions catatoniques (maintien volontaire d'une position inappropriée ou bizarre), des mouvements stéréotypés, des maniérismes manifestes, ou des grimaces manifestes • (5) écholalie ou échopraxie • Type indifférencié (répondant aux Critères A, mais ne répondant pas aux critères du type paranoïde, désorganisé, ou catatonique) • Type résiduel • A. Absence d'idées délirantes, d'hallucinations, de discours désorganisés, et de comportements grossièrement désorganisés ou catatoniques. • B. Persistance d'éléments de la maladie, comme en témoigne la présence de symptômes négatifs ou de deux ou plusieurs symptômes figurant dans le Critère A de la schizophrénie, présents sous une forme atténuée (p. ex., croyances bizarres, perceptions inhabituelles)

6. Diagnostic • Généralement, elle apparaît avec l'adolescence et les premières années de l'âge adulte (15-25 ans) chez les hommes. Plus tardivement chez les femmes. • a)Les symptômes "positifs"        - généralement évidents (pathologie psychotique grave)       - très variables en intensité       - inconstants: peuvent tour à tour apparaître puis disparaître. • Les idées délirantes • Les hallucinations • des troubles "positifs" de la pensée formelle (pensée et discours désorganisé) • des affects inadaptés • des symptômes psycho-moteurs • b) Les symptômes "négatifs"         - permanents        - constants        - plus ou moins marqués mais varient peu une fois installés        - difficiles à distinguer et à évaluer avec certitude lors des phases "productives" où les symptômes positifs tendent à les occulter. • des troubles de l'attention et de la concentration • des troubles de l'abstraction, du langage et du jugement • des troubles de l'affectivité • des troubles de l'initiative et de la réalisation pratique • des difficultés dans le maniement des relations et de la communication sociales. • la pauvreté de la pensée • c) Les symptômes de "discordance" - Réunion de symptômes positifs et négatifs

7. Étiologie de la schizophrénie Génétique • Prédisposition génétique, maladie héréditaire. • Plusieurs gènes seraient impliqués (maladie polygénique) Facteurs environnementaux • Problème en période pré ou périnatales (La rupture prématurée des membranes, un âge gestationnel inférieur à 37 semaines, la nécessité d'une réanimation ) • La malnutrition • L'infection à Influenza au milieu de la grossesse (grippe) • Stress prénatal • Prise de substance comme amphétamine et cannabis Biochimie et structures du cerveau • Théorie neurodéveloppementale = Hypothèse des lobes frontaux, hypofrontalité (Martinot & Dao-Castellana, 1991) • Théorie moléculaire = Hypothèse dopaminergique, (Guyton, 1991) • Hypothèse de l'amygdale (Ledoux; Haber & Fudge, 1997) Psychanalyse • Dysfonction du moi • La psychose est une défense pathologique • L'influence de la famille et du vécu émotionnelle (Filiation mal géré) Psychologie cognitive • Trouble du traitement de l'information (Frith, 1996) • Problèmes d'inhibition , de sensibilité aux interférences, de l'attention sélective ou de la mémoire de travail. • Hypothèse d'un trouble des fonctions cognitives supérieures (planification de l'action, conscience, métareprésentation).

8. Pathologie plurifactoriel

9. Altérations cognitives observées chez les schizophrènes • Altération de la mémoire de travail • Tâches de fluence verbale (diminution ou réponses stéréotypées, difficulté d’accéder au lexique interne) • Troubles perceptifs • Hallucinations auditives • Troubles de l’attention (origine des troubles cognitifs?) • Déficit du filtrage attentionnel => surcharge sensorielle

10. Comment traiter la schizophrénie? • Moyen Age : Les « prétendus malades » étaient enfermés dans des asiles qui ressemblaient plus à des prisons • Fin du XIXème siècle : Tentatives thérapeutiques • « coercitives, voire punitives! » • - plongeon dans l’eau glacée • - tourniquet • Jusqu’à 1950….1980 : Psychanalyse • Faible efficacité (quelques cas dominés par les symptômes négatives) • + autres tentatives : électroconvulsivothérapie • 1929 : apparition de l’ergothérapie • améliorer les capacités fonctionnelles physiques et mentales des patients • Virage dans la seconde moitié du XXème siècle avec l’introduction desneuroleptiques • Effets spectaculaires – dépeuplement des hôpitaux psychiatriques

11. L’effet des neuroleptiques Découverte par Henri Laborit (1950) : Chlorpromazine (relaxation avant chirurgie!!) La relaxation était si efficace, qu’il a essayé sur schizophrènes!!

12. I-Traitements: les neuroleptiques ou antipsychotiques • Les neuroleptiques ou antipsychotiques sont des psychotropes qui se caractérisent par leur activité thérapeutique dans les psychoses. • En 1957 : Delay propose et définit le terme de neuroleptique qui se caractérise par cinq critères fondamentaux : • création d'un état d'indifférence psychomotrice, • diminution de l'agressivité et de l'agitation psychotiques, • action réductrice des psychoses aiguës et chroniques, végétatifs • production de syndromes extrapyramidaux et végétatifs (pas avec les antipsychotiques atypiques) • action sous-corticale prédominante. • PRINCIPAUX ANTIPSYCHOTIQUES ( synthétiques et peuvent se subdiviser en groupes chimiques) classification basée sur la structure chimique: • I.1- Les phénothiazines eg. chlorpromazine (Largactil®). • I.2- Les butyrophénones. Eg. l’halopéridol (Haldol®). • I.3- Les benzamides eg. sulpiride (Dogmatil®). • I.4- Les thioxanthènes (Fluanxol®). • I.5- Formules chimiques diverses des nouveaux antipsychotiques «atypiques» (Risperdal®, Zyprexa®). Ces médicaments, encore appelés antipsychotiques «atypiques» entraînent moins d’effets extrapyramidaux aux doses recommandées. • Approche de réadaptation globale, multidisciplinaire

13. II-PHARMACOLOGIE DES ANTIPSYCHOTIQUES • Les neuroleptiques ou antipsychotiques sont tous des antagonistes dopaminergiques actifs au niveau du système nerveux central. • Blocage des récepteurs D2 post-synaptiques, • direct pour les antipsychotiques classiques • ou via le 5HT 2A (sérotonine) pour antipsychotiques atypiques.

14. Le rôle de la dopamine • La dopamine est impliquée dans: • Le contrôle du mouvement : baisse de DA de la voie nigro-striée => Parkinson • Le contrôle attentionnel: augmentation de DA de la voie mésocorticolimbique => Schizophrénie • Le plaisir et le désir : augmentation de dopamine => augmentation de plaisir ou de désir : Toxicomanie

15. La dopamine • La dopamine est distribuée dans le cerveau à partir de 2 régions principales: • la substance noire (A9), qui projette dans le striatum ( motricité involontaire) =voie nigro-striée impliqué dans parkinson. • l’aire tegmentale ventrale (A10) , qui projette vers les régions frontales et limbiques (centre de contrôle des émotions) = voie mésolimbique

16. Voies neuroanatomiques voies méso-limbique et méso-corticale (en bleu) Le blocage de ces faisceaux réduit les symptômes de la schizophrénie

17. Effets cliniques des antipsychotiques • sédativevis-à-vis de l’agitation(tranquillisants contre l’agressivité et l’agitation) • antipsychotiqueréduisant l’activité délirante et hallucinatoire(réduction des symptômes "positifs") • Effets secondaires et indésirables dues aux traitements • Dyskinésies (ou dystonies) aiguës : protraction de la langue, contractures orales et péri-orales, difficultés de déglutition • Syndrome parkinsonien : hypertonie, tremblements, syndrome akinétique • Syndrome hyperkinétique : impatiences, akathisie (impossibilité de rester assis) , tasikinésie (impossibilité de rester en place) • Dyskinésies tardives : mouvements anormaux involontaires aux niveaux faciaux, balancements rythmés du tronc, dandinements, piétinements

18. Pathologies et DA Schizophrénie Maladie de Parkinson DA L-Dopa Antagonistes D2 Traitement Conséquence Du traitement DA DA Effets secondaires Du traitement Psychoses Désordres moteurs Nigro-striés Cibles anatomiques supposées Méso-limbiques

19. Mésolimbique Schizophrénie Neuroleptiques Désordres cognitifs L’avenir Clozapine DA L-DOPA Désordres moteurs Maladie de Parkinson Nigro-strié Slices PE NPE 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 mm AP

20. Modèles animaux: intérêt ? • Puisque cette maladie a une origine dans le fonctionnement cérébral et que l’on retrouve des comportements similaires dans d’autres espèces suite à des altérations chimiques, les modèles animaux sont une possibilité pour étudier cette maladie et apporter des réponses • Modèle génétique • Souris transgéniques KO: « KO STOP » • souris présentant des symptômes qui rappellent ceux de la schizophrénie (signes d'anxiété en cas d'exposition à la lumière, désintérêt des mères pour leurs petits) • Troubles qui s'atténuent avec l'administration de neuroleptiques • Modèle par injection d’agoniste DA • Psychostimulants chez l’humain=> troubles psychotiques • Amphétamine = psychomimétique => troubles psychotiques chez des humains volontaires et chez des rats

21. Étude des altérations cognitives observées chez les schizophrènes • Altération de la mémoire de travail • Tâches de fluence verbale (diminution ou réponses stéréotypées, difficulté d’accéder au lexique interne) • Troubles perceptifs • Hallucinations auditives • Troubles de l’attention (origine des troubles cognitifs?) • Déficit du filtrage attentionnel => surcharge sensorielle • Étude de l’Inhibition latente et du « Prepulse Inhibition »

22. Comment étudier ces déficits cognitifs chez le rat? • Prepulse Inhibition chez le rat (existe dans toutes les espèces) • Inhibition Latente (existe dans toute les espèces) • CER (Conditional emotional response) • CTA (Conditioned taste aversion) ou AGC (aversion gustative conditionnée)

23. Prepulse Inhibition (PPI) • L’animal est placé dans une petite chambre et exposé à un bref bruit. Le test est utilisé pour évaluer l’habileté du sujet à retenir ou filtrer les informations de l’environnement. Dans ce modèle un stimulus faible acoustique (« le prepulse ») diminue la réponse réflexe de sursaut produit par le second et plus intense stimulus (le « pulse »). • Le prepulse inhibition est un phénomène que l’on retrouve dans toutes les espèces • Cependant il est relativement absent chez les patients schizophrènes. L’habileté réduite à filtrer les stimulations auditives non pertinentes est une caractéristique pouvant expliquer certaines des manifestations des patients schizophréniques comme l’inattention, la distractibilité et les déficits cognitifs. • Ce test est utile pour évaluer les modèles transgéniques de schizophrénie et les effets des antipsychotiques

24. PPI et Dopamine PPI diminue avec agoniste DA PPI revient à la normale avec antagoniste DA APO = apomorphine,agoniste DA direct, amphétamine =agoniste DA indirect, PD 149163 = nouvel antipsychotique

25. Conditionnement Apprentissage Sans PE SC => SI Oui Avec PE: SC seul SC => SI Non PE = préexpositions, SC = stimulus conditionnel, SI = Stimulus inconditionnel L’inhibition latente (IL) • Définition = stimulus sans renforcement => retard de conditionnement

26. Rappel: Le Conditionnement pavlovien Son de cloche Salivation SC RC 3 Son de cloche Pas de salivation Nourriture Salivation SI RI SN Pas deréponse conditionnelle 1 Son de cloche Nourriture Salivation + SC SI RI 2 SI = stimulus inconditionnel SC = stimulus conditionnel SN = stimulus neutre RI = réponse inconditionnelle RC = réponse conditionnelle

27. L’Inhibition Latente(Sensoriel, Associatif ou Motivationnel?) Caractéristiques Pré-exposition Conditionnement Bzzzz……..bzz…..bzzzzz ………bzzzzzzzzzzz….. 1 2 3 4 ■ ■ ■ ■ Bruit blanc de durée et intensité variable Nombre qui augmentent sur l’écran (SI) Absence d’appui Appui prédictif (RC) Groupe Pré-exposé Bzzzz……..bzz…..bzzzzz ………bzzzzzzzzzzz….. Bzzzz……..bzz…..bzzzzz ………bzzzzzzzzzzz….. 1 2 3 4 ■■ ■ ■ Groupe Non-Pré-exposé ………………………… Tâche de Masquage « Compter les « ta » Bi…ta…la…fu…ta… Po…ga…la…do…si Di…ba…ta… Bi…ta…la…fu…ta… Po…ga…la…do…si Di…ba…ta…

28. La schizophrénie L’inhibition Latente La Dopamine L’inhibition Latente Illustrations d’IL

29. Inhibition latente et CER • Habituation: soit à appuyer sur un levier, soit à lécher dans une cupule • Préexposition: exposition à un son sans conséquence, l’animal dans ces conditions ne peut ni appuyer sur le levier, ni boire dans la cupule • Conditionnement: bruit suivi d’un choc électrique => apprentissage • Test : pendant la phase d’extinction, mesure de la cessation de la réponse opérante. On laisse l’animal laper ou appuyer sur le levier puis après 20 essais , son =>on regarde le temps de latence avant que l’animal se remette à boire

30. Inhibition latente et CER Amphetamine = agoniste DA =>baisse du suppression ratio Clozapine = antipsychotique =>retour à la normal de l’IL

31. Pré-exposition Cond Test Eau Eau Eau Sucre+ LicL Sucre/Eau NPE Sucre Sucre Sucre Sucre+ LicL Sucre/Eau PE Test d’ aversion gustative conditionnée (AGC) => AGC => IL NPE = non pré-exposé PE = pré-exposé IL = inhibition latente

32. L’appareil expérimental

33. Amph et Inhibition Latente(La méthode)

34. A B C D E F G H Abolition de l’IL CTA CTA IL Inhibition Latente et Amph

35. Homme Rongeur Est-ce la DA du système mésocorticolimbique qui est impliquée dans la schizophrénie ?

36. Implantation de canules d’injection dans le Noyau Accumbens de l’animal

37. Est-ce la DA du Nacc qui est impliquée dans l’IL? groupes Amph : Diminution de l’ Inhibition Latente groupes controles : Inhibition Latente

38. Antagoniste DA=Haloperidol groupes Hal : Potentialisation de l’inhibition latente groupes controles : Inhibition Latente

39. Est-ce bien la DA mésolimbique qui est altérée dans l’IL? : conclusion • Amphétamine (Agoniste DA) intra-mésolimbique • => diminution de l’IL, tout comme chez les schizophrènes • Halopéridol (Antagoniste DA=neuroleptique) • => rétablie une IL normale • Donc la DA mésolimbique du Noyau accumbens est impliquée dans l’IL => schizophrénie

40. Conclusions • Schizophrénie : • pathologie plurifactoriel • liée à une augmentation de DA • La prise en charge du patient schizophrène doit être à la fois médicamenteuse, psychologique, et sociale. • psychothérapie comportementale, de groupe.. • prise en charge psychosociale • Intérêt des modèles animaux : • tester les nouveaux antipsychotiques et leur éventuels effets secondaires • permettent de localiser à quel endroit du cerveau se trouve cette augmentation DA (système mésocorticolimbique)