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  1. Marina Macagnan Martha Arnold Paula Golin Rafael Soares Roberta Rohde Saulo Mabilde

  2. Era uma vez...

  3. No seu consultório... • Uma criança de 1 ano de idade é trazida devido a retardo no crescimento • A mãe reclama que a pele de seu filho parece “amarelada” • Ela e seu marido são primos oriundos da Sardenha no Mediterrâneo • Ela refere que vários familiares em seu país de origem têm “sangue fino” e que as vezes precisam de “injeções especiais”

  4. Você notou que a criança: • estava abaixo do desenvolvimento esperado • estava ictérica • apresentava deformidade no crânio • seu maxilar era bem pronunciado • tinha esplenomegalia

  5. ELETROfORESE DA HEMOGLOBINA Os exames mostraram que: A criança tem anemia hemolítica severa com níveis reduzidos de hemoglobina no sangue • Eritrócitos são deformados, pequenos, e mostram anormalidades estruturais. • O sangue contém níveis aumentados de hemoglobina fetal- Hb F

  6. O Rx de crânio mostrou o padrão “cabelo-em-escovinha” associado com aumento do espaço medular

  7. ?

  8. -talassemia

  9. Etiologia • Histórico: - Von Jakhs - Thomas Cooley - Origem do Nome • Definição de talassemia • Definição de β-talassemia • Características Iniciais

  10. Epidemiologia • Distribuição geográfica : - origem • - mutações talassêmicas • - movimentos migratórios • Mutações com efeitos semelhantes: • Países mediterrâneos • África tropical • Sudeste da Ásia • Índia • Sul da China

  11. Epidemiologia Grandes Correntes Migratórias: - tráfico negreiro - migração italiana - migração de caribenhos e africanos - indianos, cipriotas e paquistaneses - asiáticos Diagnóstico Intra-uterino Dados da O.M.S.: α-talassemia β-talassemia

  12. Epidemiologia • Β-talassemia pelo mundo: • - Itália : 2 a 15 % • - Grécia : 8 % • - Chipre : 18 % • - Península Ibérica : 0,1 a 2 % • - Sul da Europa : mais de 4 milhões de heterozigotos. • - Am. Latina e Caribe : 1 a 2 % de heterozigotos.

  13. Apresentação Clínica • Três tipos diferentes de apresentação fenotípica • TALASSEMIA MAIOR • - anemia de Cooley • - reduzida síntese de HbA • - dados clínicos: 1°. ano de vida (características peculiares) • anemia intensa (hemoglobina<6,5 g/dl) • esplenomegalia volumosa • redução da massa muscular • alterações craniofaciais • atraso no crescimento

  14. Apresentação Clínica • obs.: transfusões crônicas de sangue • crianças tratadas inadequadamente ou tardiamente • não tratado

  15. Apresentação Clínica • TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA β-talassemia heterozigótica mutações e combinações complexas manifestações clínicas: - anemia leve á moderada(hemoglobina entre 7 e 11 g/dl) - esplenomegalia - redução da massa muscular - alterações faciais - úlceras crônicas na perna - sintomas compressivos

  16. Apresentação Clínica • TALASSEMIA MENOR • β-talassemia heterozigótica Uma única mutação β-talassêmica • Dados clínicos: - anemia moderada a mínima • - microcitose profunda • - normalmente assintomáticos • Obs.: diminuição dos níveis de hemoglobina • diagnóstico difícil de ser estabelecido

  17. Fisiologia

  18. Síntese da Hemoglobina • Duas cadeias de globina ( e “não ”) • Com exceção das primeiras semanas de embriogênese, uma cadeia é sempre . • Feto: cadeia não  chamada  • Depois do nascimento: cadeia β se pareia com a  globina. • Hemoglobina completa: 2 cadeias α e+ 2 cadeias não .

  19. Hemoglobina A

  20. Síntese da Hemoglobina • Genes que codificam a cadeia da α globina estão no cromossomo 16. • Genes que codificam a produção de cadeias não  estão no cromossomo 11.

  21. A Hemoglobina e seus genes

  22. Ontogenia da Síntese da Hemoglobina • No cromossomo 11 os genes das globinas são ativados em seqüência durante o desenvolvimento, da extremidade 5´para 3´. • ε  embriogênese •   desenvolvimento fetal •   perto do nascimento

  23. Ontogenia da Síntese da Hemoglobina

  24. Hemoglobinas no Adulto • 2 cadeias α + 2 cadeias β •  • Hb A (97%) • 2 cadeias α + 2 cadeias  •  • Hb A2 (2%) • 2 cadeias α + 2 cadeias  •  • Hb F (1%)

  25. Fisiopatologia

  26. Fisiopatologia • Produção  de β globina: anemia microcítica hipocrômica •  globina : importância só no período pós- natal beta talassemia evidente meses após nascimento

  27. Fisiopatologia • Cadeias  em excesso  insolúveis precipitação lesão membrana perda potássio  síntese de DNA prejudicada destruição de precursores eritrocitários na MO (eritropoiese ineficaz) • 70 a 85 % dos normoblastos podem ser destruídos • Gene  intacto  níveis elevados

  28. Fisiopatologia • Nível de Hb F aumentado devido à sobrevida seletiva e por produção aumentada da população de hemácias adultas que contém Hb F.

  29. Alterações Morfológicas • Expansão da MO  adelgaçamento do osso cortical  neoformação óssea na face externa do osso (maxilar, ossos frontais da face e crânio) • Hepatoesplenomegalia devido à hiperplasia do SRE e à hematopoiese extramedular. • Hemossiderose, Hemocromatose secundária (transfusões,  absorção intestinal de ferro)

  30. Alterações Morfológicas

  31. Mecanismos da Anemia • Eritropoiese pode aumentar + de 10 vezes, 95% pode ser ineficaz. • Efeitos deletérios do excesso relativo de cadeias de  globina. • O excesso interfere na maturação eritropoiética normal: morte intramedular de precursores das células vermelhas por parada na fase G1; apoptose intramedular acelerada dos eritroblastos tardios

  32. Mecanismos da Anemia • Acúmulo de cadeias  na membrana das células vermelhas: anormalidades bioquímicas danosas ao citoesqueleto • Presença de ferro na membrana pode agravar efeitos deletérios.

  33. Conseqüências clínicas da Anemia • Expansão da medula vermelha : 30X > que o normal •  volume plasmático (shunting através da medula expandida) e a progressiva esplenomegalia exacerbam a anemia. •  eritropoetina  formação tecido extramedular  massas extra-ósseas no abdome tórax e pelve

  34. Conseqüências clínicas da Anemia • Expansão MO  deformidades do crânio e face, osteopenia e defeitos na mineralização óssea  podem agravar uma síndrome periarticular dolorosa  microfraturas e osteomalácia.

  35. Genética Molecular da -talassemia

  36. Presente no cluster do gene HBB, juntamente com os genes da γ-globina, ε-globina e δ-globina. PROMOTOR SEQ.CAP SEQ 5´UTR EXON1 INTRON1 EXON2 INTRON2 EXON3 CODON TERM. 3´UTR Gene da β-Globina Humana (HBB) • Locus 11p15.5 • Produto cadeia de β-globina humana

  37. PROMOTOR • 5 Regiões de regulação • tecido-específicas: • CACCC proximal (motif) • CACCC distal • CAAT • TATA • GATA I

  38. PROMOTOR SEQ.CAP • ACATTTG • Início da transcrição • Recebe um cap nucleotídeos • necessário para o RNAm • ligar-se ao ribossomo • para subseqüente tradução.

  39. PROMOTOR SEQ.CAP SEQ 5´UTR • Seqüência transcrita e • posteriormente não traduzida • Importante para a estabilidade do RNA

  40. PROMOTOR SEQ.CAP SEQ 5´UTR EXON1 • 90 pares de bases • aminoácidos 1-30

  41. PROMOTOR SEQ.CAP SEQ 5´UTR EXON1 INTRON1 • 130 pares de bases • importante no processamento do RNAm nuclear e saída do núcleo

  42. PROMOTOR SEQ.CAP SEQ 5´UTR EXON1 INTRON1 EXON2 • 130 pares de bases • aminoácidos 31-104

  43. PROMOTOR SEQ.CAP SEQ 5´UTR EXON1 INTRON1 EXON2 INTRON2 • 850 pares de base

  44. PROMOTOR SEQ.CAP SEQ 5´UTR EXON1 INTRON1 EXON2 INTRON2 EXON3 • 126 pares de bases • aminoácidos 105-146

  45. PROMOTOR SEQ.CAP SEQ 5´UTR EXON1 INTRON1 EXON2 INTRON2 EXON3 CÓDON TERM. • Códon de terminação

  46. PROMOTOR SEQ.CAP SEQ 5´UTR EXON1 INTRON1 EXON2 INTRON2 EXON3 CODON TERM. 3´UTR • Transcrito e não traduzido • Sítio de ligação da Poli(A) do RNAm

  47. CAP INTRON1 INTRON2 POLI(A) EXON1 EXON2 EXON3 CAP POLI(A) EXON1 EXON2 EXON3 RNAm nuclear • Adição de um CAP de guanosina-metilada na extremidade 5´ • Adição da cauda POLI(A), na extremidade 3´ RNAm maduro • Processamento dos introns (splice)

  48. Sumário dos passos envolvendo a produção da β-globina e da hemoglobina

  49. Base Molecular da ß-Talassemia • São classificadas em , , , , , e  dependendo da cadeia ou cadeias cuja síntese é defeituosa • As -talassemias podem ser divididas de acordo com a ausência completa ou apenas deficiência na síntese de cadeia de -globina humana em: • - 0-talassemia • - +-talassemia