Essai ANRS 12169 Evaluation de trois stratégies de traitement antirétroviral de 2 ème L igne en A frique ( D akar,

1. Essai ANRS 12169 Evaluation de trois stratégies de traitement antirétroviral de 2èmeLigne en Afrique (Dakar, Bobo Dioulasso et Yaoundé) « 2LADY »

2. Number of people receiving antiretroviral therapy in low- and middle-income countries, 2002–2007

3. Anticiper les problèmes • Seulement 4% des patients en 2ème ligne dans les pays du Sud • Cohorte MSF: 4.8/1000 patients-année avec 86% des patients vivants indétectables à M12. • Malawi: 85% < 400 copies/ml à M12 ☻ Optimisme par rapport au possible succès de la 2ème ligne

4. Diagnostic d’échec tardif • Charge virale non mesurée en routine en Afrique • Peu de données disponibles sur les résistances chez les patients en échec

5. Résistances

6. (32%) (79%) Kouanfack et al. 2009

7. Soria et al. 2009

8. Recommandations OMS non évaluées • Les stratégies de 2ème ligne n’ont pas été évaluées dans les contextes à ressources limitées où le diagnostic d’échec thérapeutique est tardif • Lopinavir/r - FTC/3TC – TDF Rec OMS 2006 • Lopinavir/r - ABC – ddI • « Stratégies novatrices » avec nouveaux ARV: Darunavir/r - TDF - FTC

9. 2LADY Objectif principal: réponse virologique (ARN VIH plasmatique < 50 copies/ml) à 48 semaines dans trois groupes de patients recevant trois associations antirétrovirales différentes

10. Associations antirétrovirales évaluées • Bras A: emtricitabine/tenofovir + lopinavir/ritonavir (5 cp en 2 prises) • Bras B: didanosine + abacavir + lopinavir/ritonavir (6/7 cp en 3 prises) +lamivudine 150 mg si AgHBs positif • Bras C: emtricitabine/tenofovir + darunavir 400mg + ritonavir 100 mg (4 cp en 1 prise)

11. Objectifs secondaires Efficacité: • évolution clinique • réponse virologique à 24 semaines (50 et 200 copies/ml) • réponse virologique à 48 semaines (< 200 copies/ml) • réponse immunologique 

12. Objectifs secondaires Tolérance: • arrêts de traitement • effets secondaires, notamment survenue de syndromes d’hypersensibilité, d’altération de la fonction rénale et dyslipidémies / lipodystrophies Observance: • questionnaire • compte des pilules • piluliers électroniques

13. Surveillance S2 (visite de soutien à l’observance) S4, S12, S24, S36 et S48 (clinique, biologique, virologique et observance) Après S48: suivis tous les six mois jusqu’à la fin de l’étude • Taille prévue de l’échantillon : 450 patients recrutés sur une période de 24 mois (300 au Cameroun, 75 au Sénégal et au Burkina Faso) • Méthode: Essai multicentrique de phase III de non infériorité, randomisé, sans insu sur les traitements

14. Echéancier de la recherche • Début de l’essai: 3ème trimestre 2009 • Période d ’inclusion: 24 mois maximum • Durée de suivi pour chaque patient: jusqu’à la date anniversaire des 3 ans de l’étude (min. 48 semaines) • Randomisation: • Centre Investigateur • Stratification sur la charge virale à la pré inclusion: • ≤ 10 000 copies/ml • > 10 000 copies/ml • Premiers résultats pour le critère de jugement principal (S48): fin 2011

15. Approvisionnement en ARV • Médicaments disponibles dans le PN • TDF/FTC: fourni gratuitement par Gilead • Darunavir + Etravirine: fournis gratuitement par Janssen-Cilag • Ritonavir: acheté et fourni gratuitement par Janssen-Cilag • En période post essai: «Etude Roll-over » Darunavir et Etravirine fournis gratuitement pendant deux ans (en cas de non accessibilité des molécules par les PNLS) par Janssen-Cilag

16. Perspectives • Etude EDCTP: monothérapie en relais • Etudes ancillaires en préparation • Evaluation d’une intervention de renforcement de l’observance chez des patients infectés par le VIH1 au Cameroun en échec virologique d’une première ligne de traitement antirétroviral • Evaluation des changements métaboliques et anthropométriques après le passage de la première à la deuxième ligne

17. Difficultés à la mise en place d’un essai clinique • Besoin de compétences multiples • Respect des standards réglementaires nationaux et internationaux • Connaissance des bonnes pratiques • Aspects pharmaceutiques et légaux différents selon les pays • Délais parfois très longs: risque de perte de pertinence

18. Recommandations • Création d’un répertoire d’outils et de procédures • Formation sur les bonnes pratiques cliniques et les bonnes pratiques de fabrication • Définition de profils de poste standards • Guide de procédures par pays • Liste de contacts importants

19. Principaux intervenants • Promoteur : • ANRS (JF Delfraissy) • IP : - Sinata Koulla Shiro (Cameroun) - P. Salif Sow(Sénégal) - A. Sawadogo (Burkina Faso) - E. Delaporte (IRD & CHU, Montpellier, France) • CO-I: - A.Calmy (MSF/Cameroun & HUG,Suisse) - P.M Girard (IMEA, Paris) - J. Reynes (IRD, Montpellier) - Charles Kouanfack - Elodie Mazoyer - Ndeye Fatou Ngom - Hema Arsène

20. Principaux intervenants • Centre de Gestion et coordination méthodologique • V. Le Moing (UMR 145 & CHU Montpellier) • S. Izard (UMR 145 Montpellier) • S. Eymard Duvernay (UMR 145 Montpellier) • Chef de Project - L. Ciaffi (IRD, Montpellier) • Laboratoires de virologie • M. Peeters (IRD Montpellier) • C. Touré Kane (CHU Le Dantec Dakar) • A. Aghokeng Fobang (CRESAR/IMPM/IRD Yaoundé) • F. Rouet (Centre Muraz Bobo Dioulasso) • G. Bado (HdJ Bobo Dioulasso)

21. Principaux intervenants • Pharmacies • B. Ndiaye / Mame Basty Fall (CHU Dakar) • C. Essomba (HCY Yaoundé) • P.R. Ouedrago (HdJ CHU Sanou Souro, Bobo Dioulasso) • Laboratoires pharmaceutiques • Janssen Cilag EMEA • Gilead