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Presentation Transcript

    1. Actualizacin en el Diagnstico Bioqumico de la Funcin Tiroidea Gustavo Maccallini Reunin 97 ALAC Rafaela, Viernes 6 de Agosto de 2010

    2. Actualizacin en el Diagnstico Bioqumico de la Funcin Tiroidea Introduccin Medicin de TSH Hormonas tiroideas totales y libres Evaluacin del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    3. Actualizacin en el Diagnstico Bioqumico de la Funcin Tiroidea Introduccin Medicin de TSH Hormonas tiroideas totales y libres Evaluacin del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    4. Fisiologa del Eje Hipotlamo-Hipfisis-Tiroides

    5. Transporte sanguneo de Hormonas Tiroideas

    6. Acciones Especficas de Hormona Tiroidea: METABLICA Regula el Metabolismo Basal Incrementa el consumo de oxgeno en la mayora de los tejidos Acciones permisivas: Incrementa la sensibilidad de los tejidos a las catecolaminas, promoviendo la liplisis, glucogenolisis y gluconeognesis

    7. Son crticas para el desarrollo normal del sistema esqueltico y muscular. Son esenciales para el desarrollo del sistema nervioso normal y regulan la sinaptognesis, integracin neuronal, mielinizacin y migracin celular.

    8. Evaluacin de la funcin tiroidea

    9. Evaluacin de la Funcin tiroidea Desde que ha mejorado la sensibilidad y especificidad de los ensayos de TSH, se acepta que el procedimiento indirecto (determinacin de TSH srica) ofrece una mayor sensibilidad para la deteccin de disfuncin tiroidea que el procedimiento directo (determinacin de T4L)

    10. Evolucin del Hipotiroidismo

    11. Evolucin del Hipertiroidismo

    12. Actualizacin en el Diagnstico Bioqumico de la Funcin Tiroidea Introduccin Medicin de TSH Hormonas tiroideas totales y libre Evaluacin del Laboratorio en Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    13. Historia de la Medicin de TSH Desarrollo del RIA Desarrollo de IMAs. - Incorporacin de Anticuerpos Monoclonales Introduccin de seales no isotpicas de Alta actividad especfica: enzimticas, fluorescentes, quimioluminiscentes, etc. Aumento de sensibilidad de la deteccin Automatizacin

    14. Monitoreo de la Imprecisin Analtica a largo plazo en TSH. Impacto del cambio tecnolgico

    15. Utilidad Clnica de la Medicin de TSH

    19. Estandarizacin y Armonizacin de Resultados en TSH

    21. Consecuencias Clnicas de TSH Elevada y Disminuda

    22. Consecuencias de Hipotirodismo ? Colesterol Cuando es Leve y Clnico

    23. Consecuencias de Hipotiroidismo Lpidos y Tto con LT4

    24. Consecuencias de Hipotirodismo Funcin Cardaca

    25. Arritmias Cardacas, especialmente fibrilacin auricular ? mortalidad de causa Cardio Vascular Tirotoxicosis Leve Consecuencias

    26. Consecuencias de Tirotoxicosis Leve Fibrilacin Auricular

    27. Enfermedad Extratiroidea Alteracin reversible del eje Hipotlamo Hipfiso Tiroideo, del transporte y metabolismo perifrico de las hormonas tiroideas, en ausencia de enfermedad hipofisaria y tiroidea.

    28. Eje Hipotlamo Hipfisis Tiroides En Enfermedad Extratiroidea

    29. Recomendacin N 6. Ensayos para evaluar la funcin tiroidea en pacientes hospitalizados con enfermedad no tiroidea (NTI)

    32. Intervalo de referencia para TSH Los intervalos de referencia para TSH se deberan establecer a partir de los limites de confianza del 95% de los valores logartmicamente transformados de por lo menos 120 individuos voluntarios normales eutiroideos seleccionados rigurosa y selectivamente que no presenten: Autoanticuerpos tiroideos detectables, TPOAb o TgAb (determinados por inmunoensayos sensibles) Antecedentes personales ni familiares de disfuncin tiroidea Bocio visible ni palpable Medicamentos (excepto estrgenos)

    36. Variabilidad Biolgica y Valores de Referencia

    41. El nivel de TSH para el inicio del tratamiento debera ser ajustado teniendo en cuenta los factores de riesgo especficos del paciente

    43. Actualizacin en el Diagnstico Bioqumico de la Funcin Tiroidea Introduccin Medicin de TSH Hormonas tiroideas totales y libres Evaluacin del Laboratorio en Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    44. Transporte sanguneo de Hormonas Tiroideas

    46. Medicin de Hormonas Tiroideas Totales La exactitud diagnstica de hormonas totales sera igual a la de hormonas libres si todos los pacientes tuvieran niveles iguales de protenas transportadoras con afinidades similares para la unin de hormonas tiroideas Concentraciones y/o afinidades anormales de protenas transportadoras distorsionan la relacin entre las concentraciones totales y libres medidas en el Laboratorio

    48. Principio del Inmunoensayo utilizado en la Medicin de hormonas tiroideas totales

    49. Determinaciones sricas de T4 total y T3 total Las concentraciones anormales de T4T y T3T se encuentran ms frecuentemente como resultado de anormalidades en las protenas transportadoras que debido a una disfuncin tiroidea Los ensayos de T4 libre (T4L) se prefieren a los de T4T cuando la concentracin de TBG es anormal Sin embargo, los ensayos de T4L pueden carecer de exactitud diagnstica cuando la afinidad de la TBG por las hormonas tiroideas est alterada o en presencia de protenas ligantes de T4 anormales

    50. Valores de TBG en diferentes situaciones clnicas.

    51. Dficit completo

    52.

    53. Exceso Congnito

    55. Caractersticas Requeridas por los Mtodos de T4 Libre

    56. Actualizacin en el Diagnstico Bioqumico de la Funcin Tiroidea Introduccin Medicin de TSH Hormonas tiroideas totales y libres Evaluacin del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    57. Hormonas Tiroideas en la Mujer en Edad Reproductiva Hipotiroidismo asociado a: Trastornos del ciclo menstrual Oligomenorrea Anovulacin Disminucin de la fertilidad Complicaciones en el embarazo

    58. Protenas Transportadoras en el Embarazo

    59. Tiroxina Libre en el Embarazo

    60. Cambios hormonales en el Embarazo

    61. Funcin tiroidea en pacientes embarazadas Hipotiroidismo materno Es cada vez mayor la evidencia que sugiere que el hipotiroidismo durante los primeros meses de embarazo tiene un efecto perjudicial sobre el feto (prdida fetal) y sobre el infante (menor coeficiente intelectual)

    64. Hipotiroidismo Clnico y Subclnico complicando el Embarazo

    66. Maduracin de la tiroides fetal

    68. Screening de disfuncin tiroidea durante el Embarazo Mujeres con una historia de enfermedad hiper o hipotiroidea, tiroiditis post parto o con ciruga tiroidea Mujeres con historia familiar de enfermedad tiroidea Mujeres con bocio Mujeres con anticuerpos tiroideos (cuando se sepa) Mujeres con sntomas o signos clnicos sugestivos de malfuncionamiento tiroideo (hiper/hipo), incluyendo anemia, colesterol elevado e hiponatremia Mujeres con Diabetes tipo I Mujeres con otros desrdenes autoinmunes Mujeres con infertilidad deberan tener screening como parte de sus estudios Mujeres con irradiacin teraputica previa en cuello o cabeza Mujeres con historia previa de abortos o embarazos pre-trminos

    70. HIPOTIROIDISMO CONGENITO

    71. ETIOLOGIA DEL HIPOTIROIDISMO CONGENITO

    72. Laboratorio de Pesquisa La pesquisa consiste en la bsqueda de desrdenes de difcil reconocimiento clnico efectuada sobre una muestra poblacional no seleccionada

    73. Condiciones de un Error Congnito para ser estudiado en Programa de Pesquisa Hipotiroidismo Congnito Primario Debe causar dao grave e irreversible (como el retraso mental) Debe carecer de sntomas tempranos Debe tener una incidencia relativa alta Debe contar con un tratamiento efectivo Relacin costo/beneficio adecuada Debe existir un conocimiento acabado del curso clnico de la enfermedad

    74. Niveles de Organizacin de PPN Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires

    75. Pesquisa de Hipotiroidismo Congnito La Pesquisa Neonatal de Hipotiroidismo Congnito comenz en el mundo en 1974 en Quebec. Dussalt y Laberge adaptaron inmunoensayos para T4 y TSH en tarjeta y lo introdujeron al Programa ya existente de Fenilcetonuria En el PPN se estudia desde su inicio en Dic. 2000 La pesquisa se encuentra diseada para la bsqueda de Hipotiroidismo congnito primario, a travs de la medicin de TSH en tarjeta de sangre seca

    77. Programa de Pesquisa Neonatal PPN Hipotiroidismo Congnito Inicio: Diciembre 2000 Nmero total de RN Pesquisados (Marzo 2010): 282.255 Nmero de Hipotiroideos detectados: 141 Prevalencia: 1/2001 Tasa de Cobertura: > 99 % Tasa de Recitacin: 0,36 %

    80. Claves en el xito de un Programa de Pesquisa Neonatal para Hipotiroidismo Congnito Deteccin temprana Inicio de tratamiento adecuado temprano y sostenido en el tiempo

    82. Situaciones Especiales Evitar Resultados Falsos Negativos Recin nacidos pre-trminos < 32 semanas, repetir la pesquisa. Segunda muestra a los 14 das de vida. Crticamente enfermos, repetir con la mejora del estado clnico. Mellizos de igual sexo (presuntamente monocigticos), repetir a los 14 das de vida Transfusiones, repetir a los 7 das de realizada Recin nacidos recibiendo Dopamina, Glucocorticoides. Repetir luego de suspensin de la medicacin.

    83. Enfermedad Tiroidea Materna Hipertiroidismo en el Embarazo En una madre con enfermedad de Graves tratada con antitiroideos (AT), la sntesis de hormonas tiroideas fetales resulta de un balance entre el efecto inhibitorio del pasaje transplacentario de los AT y el efecto estimulador de los TSI.

    86. Hipertiroidismo Neonatal Transitorio. Definicin y Caractersticas. Cuadro transitorio y autolimitado. Duracin 2 a 3 meses. Aparicin: Al nacimiento en ausencia de medicacin materna. Cuando sta desaparece de la circulacin del RN (3 - 7 das).

    87. Ignacio. Antecedentes maternos y del RN. Madre :Diagnostico de Enf.de Graves semana 21 de gesta. Trat. Irregular RN: Nace 39 semanas. Cesrea, Apgar 9-10. PN:3.050Kg. Concurre 15 d. clnicamente hipertiroideo: taqui-crdico, exoftalmia, bocio, fontanela anterior puntiforme, avance de la edad sea.

    89. Evolucin y Tratamiento

    90. Naomi. Antecedentes maternos y del RN. Madre: Diagnstico de Enf. de Graves a las 26 semanas de embarazo por insuficiencia cardiaca descompensada e infeccin urinaria. R.N: Nace de 38 s. de gestacin. Apgar 9-10.Pde N:2.980Kg. E.O. coincidente con la cronologica.

    91. Dosajes hormonales

    92. Actualizacin en el Diagnstico Bioqumico de la Funcin Tiroidea Introduccin Medicin de TSH Hormonas tiroideas totales y libres Evaluacin del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    93. Interferencia Analtica (IFCC) Error sistemtico de la medicin , causado por un componente de la muestra que por si mismo no produce una seal en el sistema de medicin

    94. Cundo sospechamos Interferencia ? Cuando existe discordancia entre resultados de Laboratorio. Cuando existe discordancia entre resultados y datos clnicos de los pacientes.

    95. Interferencias en los Inmunoensayos Reaccin cruzada Autoanticuerpos. Anticuerpos Heterfilos Factor Reumatoideo Interacciones de drogas.

    96. Anticuerpos Anti Hormonas Tiroideas La prevalencia en la poblacin general vara en funcin del mtodo utilizado para su deteccin. Aumenta en enfermedad tiroidea autoinmune. La frecuencia de deteccin es mayor para T4 que T3. La concentracin flucta en el tiempo.

    97. CASO CLNICO Mujer. 52 aos. Diabtica tipo II Antecedentes de tratamiento por hipotiroidismo Sin tratamiento en los ltimos 10 aos Clnicamente eutiroidea Medicacin: metformina y glibenclamida

    98. CASO CLNICO T4 total : 15,7 ug/dl (5,5-12,5) Quimio DPC TSH : 2,47 uUI/ml (0,5-5) AFM : 1/400 (hasta1/400)Aglutinacin.

    99. CASO CLNICO T3 : 124 ng/dl (70-200) Quimio DPC T4 total : 14,8 ug/dl (5,5-12,5) T4 libre : > 6 ng/dl (0,8-1,9) Anlogo 1 paso TRH/TSH : 1,9/ 17,2 / 15,2 uUI/ml.

    100. CASO CLNICO T4 libre (anlogo de 1 paso) : > 6 ng/dl (0,8-1,9) T4 libre (eq. de dilisis) : 1,3 ng /dl (0,8-2,7) Inmunoprecipitacin con PEG-25% : 45 % (hasta 5%) Diagnstico: Anticuerpos Anti T4

    101. Principio de Medicin de T4 L: Mtodo Anlogo Un Paso

    102. Principio: T4L 2 Pasos

    103. Anticuerpos Heterfilos Son Anticuerpos del isotipo Ig G humanos que reaccionan contra las Inmunoglobulinas de animal presentes en los reactivos. Interfieren en ensayos inmunomtricos de diferentes sustancias. Frecuencia variable : 0.2 - 1.5 %

    104. Anticuerpos Heterfilos Cmo se originan ? A travs de inmunizacin por exposicin en lugares con animales En pacientes que reciben infusin de Anticuerpos monoclonales con fines diagnsticos y teraputicos La prevalencia vara entre 40 - 70 %, dependiendo del tamao del bolo, n de dosis y va de administracin.

    105. Ensayos Inmunomtricos Sistemas IMA

    107. Interferencia por Anticuerpos Heterfilos Estrategias para eliminar la interferencia Fabricantes : Agregado de suero no inmune del animal en el reactivo. Preparacin de Anticuerpos quimricos humano/animal. En el Laboratorio: Preincubacin del suero con suero no inmune.

    108. Anticuerpos Heterfilos en Inmunoensayos Estrategias... Realizar nuevo dosaje con otro reactivo de distinto fabricante.

    109. Interferencia por Anticuerpos Heterfilos en la medicin de TSH

    110. Interferencia por Anticuerpos Heterfilos en la medicin de TSH Accin de Ig G ratn.

    111. Discordancia entre T4 Total y T4 Libre y TSH Limitaciones e Interferencias Metodolgicas Cambios cuantitativos en TBG Cambios en afinidad de Albmina - FDH Transtiretina - TTR Anticuerpos anti T4.

    114. En virtud de los resultados, se sospecha alteracin de otra protena de transporte Se realiz Radioelectroforesis y se observ aumento de unin de T4 unida a Transtiretina La secuenciacin completa del gen de TTR demostr una mutacin del gen en pA109T, causante de aumento de afinidad a T4 El anlisis molecular del gen de TBG demostr una mutacin novel, causante deficiencia completa de TBG.

    115. Complete Thyroxine-Binding Globulin deficiency, due to a novel p.A64D mutation, associated with increased affinity in Transthyretin (p.A109T mutation) in an hypothyroid patient R. T. Sklate, G. C. Maccallini, M. C. Olcese, M. Agero, M. Snchez, R. Gonzlez Sarmiento, H. M. Targovnik, H. Niepomniszcze, C. M. Rivolta La alteracin en TTR caus resultados elevados en T4L en mtodos de un paso, dificultando la interpretacin de los resultados y el manejo del tratamiento en un paciente hipotiroideo con deficiencia completa de TBG

    116. Discordancia entre T4 Total y T4 Libre Limitaciones e Interferencias Metodolgicas Cambios cuantitativos en TBG Cambios en afinidad de Albmina - FDH Transtiretina - TTR Anticuerpos anti T4.

    117. DISCORDANCIA ENTRE T4 LIBRE Y TSH INTERFERENCIAS METODOLGICAS. T4 LIBRE: FDH - Albmina Mutaciones del gen TTR. Anticuerpos anti T4. TSH: Anticuerpos anti IgG heterfilos. T3 y T4 TOTALES Y LIBRES REALMENTE ELEVADAS: Resist. parcial y generalizada a HT.

    119. Muchas Gracias por su Atencin

    120. Bibliografa Lab Medicine Practice Guidelines, NACB Gua de Consenso para el Diagnstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea, NACB Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, Abalovich, J Clin Endocrinol Metab,92 (8), 2007

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