Examen de la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments génériques

1. Examen de la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments génériques Jake J. Thiessen, Ph.D. Directeur fondateur, École de pharmacie, Université de Waterloo Professeur émérite, faculté de pharmacie Leslie Dan, Université de Toronto

2. Mandat du gouvernement canadien(Santé Canada) • S’assurer que les Canadiens ont accès à des médicaments qui sont (sur le plan thérapeutique) sécuritaires, efficaces et de haute qualité. • S’assurer que les fabricants fournissent des preuves scientifiques et cliniques pertinentes – • Ce qui implique, évidemment, de fournir des preuves de leur innocuité et de leur efficacité chez l’humain… • …preuves qui seront ultimement établies dans le cadre d’essais cliniques validés… • Il n’est pas du ressort du gouvernement canadien d’établir si un médicament est supérieur à des équivalents thérapeutiques, ni de déterminer si le nouveau médicament est rentable pour les listes des médicaments financés par des fonds publics.

3. Thème central de la présentation Les médicaments génériques approuvés par le gouvernement canadien sont-ils « identiques » aux médicaments d’origine ? • « Identiques » en ce qui concerne : • la qualité • l’innocuité • l’efficacité • Mais qu’entend-on exactement par « identiques » ? • Quel degré de variation peut-on tolérer quand on parle de produits « identiques » ? • Y a-t-il des exceptions aux critères actuels du gouvernement canadien ?

4. Qu’est-ce qui est différent ou « identique » ? Toutes ces pièces ont un pouvoir d’achat « identique ».

5. Qu’est-ce qui est différent ou « identique » ?

6. Variation du contenu permise *USP 34 NF 29 Suppl 1 (2011)

7. Variation du contenu des médicaments à dose critique *USP 34 NF 29 Suppl 1 (2011)

8. Rapport sur la variation du contenu A Yacobi et coll. Clin Pharmacol Ther, 1999;65:389-94 Données sur la carbamazépine : 200 mg Taro Carbamazépine vs Tégrétol

9. Variation du contenu au seind’un produit et entre les produits • Il est impossible que tous les comprimés/capsules d’une ordonnance soient identiques et qu’ils contiennent la dose exacte indiquée sur l’étiquette. • Il est impossible que tous les lots provenant d’un même fabricant soient identiques. • Un produit de qualité (produit d’origine ou mis en marché par la suite, p. ex. générique) respecte les exigences réglementaires quand la variation de son contenu se situe à un niveau acceptable (10 % de ce qui est indiqué sur l’étiquette, en général). • La variation permise est en réalité une « probabilité » ou un « intervalle de confiance », à savoir que l’échantillon analysé répond aux critères de qualité et que tous les comprimés de ce lot répondent aussi à ces critères.

10. La variation : un enjeu déterminant

11. L’organisme… Planck’s …est-il comme ces constantes ?

12. L’organisme … …est-il véritablement variable ?

13. Illustration des variables humaines Température normale du corps Résultats de laboratoire normaux

14. Sources de variation internes et externes chez l’humain Source: Goodman et Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11e éd. Figure 4-1; originellement par E. S. Vesell

15. Sources de variation Âge, sexe, taille, caractéristiques génétiques, état de santé, alimentation, etc. • Absorption • Effet de premier passage • Foie – • Métabolisme • Bile • Distribution • Excrétion Comprendre les mécanismes physiologiques après l’administration d’un médicament

16. Homéostase Méd. Méd. Récepteur Réponse Réponse du patient à un médicament Sang/fluides Biophase Barrière cellulaire

17. Variation de l’effet thérapeutique (DPT) Médicaments à doses critiques * Non disponible dans la Pharmacopée des États-Unis (USP) ** Santé Canada ou autres

18. Évaluation des médicaments • L’effet ou la réponse dans l’organisme est relativement imperceptible avec la plupart des médicaments : • On est souvent incapable de sentir une différence si la dose est doublée. • Même si la concentration sanguine change de 50 %, comme cela se produit habituellement entre les doses, on ne peut pas dire s’il y a eu une différence d’effet. • Les concentrations sanguines sont une façon beaucoup plus sensible d’évaluer l’entrée ou la présence de médicaments dans l’organisme.

19. La variation est un aspect fondamental

20. L’art de comparer deux produits

21. AUC • Area under the concentration- time curve • Cmax • Maximum concentration • Tmax • Time to maximum concentration

22. Test de bioéquivalence : la variation complique tout Propafénone 300 mg IR ; étude à jeun H. H. Blume et coll. Application of single dose vs. multiple-dose studies. Biointernational, 2002

23. Variation avec une dose Variation intra et interindividuelle !

24. Variation avec un même produit Nifedipine - Adalat M. Spino, « Non-Linear Drugs: A Pragmatic Perspective »; Atelier TPD, 2002 Les gens et les produits ne sont pas constants !

25. Variation au sein d’un produit (Lanoxine 0,25 mg) Les gens et les produits ne sont pas constants ! A Yacobi et coll. J Clin Pharmacol Ther,1981; 21:301-31 Lanoxin vs Generic Digoxin : n=12 Étude croisée à quatre bras

26. Variation au sein d’un produit (Coumadin 5 mg ) Les gens et les produits ne sont pas constants ! A Yacobi et col. J Clin Pharmacol Ther, 2000; 40: 1-10 Coumadin vs Taro-warfarin : n=26 (23 terminés) Étude croisée à quatre bras VC intra-sujet ~ 20 %

27. ASC A ASC B Cmax A Cmax B Tmax A Tmax B Quantifier les résultats d’études comparatives

28. La variation en tant qu’aspect fondamental

29. La variation en tant qu’aspect fondamental

30. Alors, quand on dit qu’un produit satisfait au critère de 80-125 %, qu’est ce que cela signifie ? « Intervalle de confiance » : de quoi s’agit-il ?

31. Bioéquivalence et intervalles de confiance • C’est une mesure raisonnée de comparaison de produits. • C’est une limite quantitative de la performance in vivo d’un produit d’essai par rapport à un produit de référence (c.-à-d. dans un essai clinique contrôlé). • L’estimation est une probabilité [p. ex., 90 %] : • Basée sur les résultats d’une étude terminée. • S’applique principalement à l’aire sous la courbe (ASC), qui définit la fraction comparative de la dose absorbée. • Une prévision ou une projection de ce que serait la moyenne (p. ex., ASCtest/ASCréf) si des millions de gens/ patients étaient recrutés dans une étude de bioéquivalence similaire. • Pour la plupart des produits, cette plage est de 80 % à 125 %.

32. Bioéquivalence : ratios moyens et intervalles de confiance (IC) . Ce cas « passe » : le ratio et l’IC sont entre 80 % et 125% [bioéquivalent] 125 Ce cas« échoue » : le ratio moyen est acceptable , mais ne se situe pas entre 80 % et 125% % ratio moyen 100 Ce cas « échoue » : IC à 90 % inacceptable 80

33. Critères de Santé Canada : • S’appliquent aux compagnies de génériques et innovatrices. • S’appliquent à tous les produits avec quelques exceptions – • L’ASC doit satisfaire à la limite des l’IC à 90 % de 80 % à 125%. • Le Cmax moyen doit se situer entre 80 % et 125%. • Exceptions : • Médicaments à dose critique (cyclosporine, digoxine, flécaïnide, lithium, phénytoïne, sirolimus, tacrolimus, théophylline, warfarine) : • L’ASC doit satisfaire à la limite d’IC à 90 % de 90 % à 112%. • Le Cmax doit satisfaire à la limite d’IC à 90 % de 80 % à 125%. • Études à jeun et après prise d’aliments. • Médicaments à action rapide : • Exigences courantes; plus : • L’ASCRéftmaxrelative moyenne de l’étude visant à référencer la formulation devrait se situer entre 80 % et 125 %.

34. Conclusions • Les exigences de bioéquivalence sont une solide norme internationale pour désigner les produits comme étant « identiques ». Elles sont à la base des décisions relatives à l’interchangeabilité. • Les exigences s’appliquent aussi bien aux compagnies innovatrices qu’aux fabricants de médicaments génériques. • Compagnies innovatrices qui changent de formulation, d’emplacement d’usine, etc. • Compagnies de génériques qui cherchent à créer des produits concurrents. • « Interchangeabilité » signifie que les produits peuvent être remplacés l’un par l’autre sans qu’il y ait de changement dans la réponse thérapeutique. • Le public est bien servi par les exigences de bioéquivalence.