1 / 61

5-Azasitidin

5-Azasitidin. Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD Aydin Onkoloji Günleri 27 Mayıs 2010. Moleküler yapısı. Sitidin ’ in, pirimidin nükleozid analoğudur. Tarihçe.

abdul-england
Télécharger la présentation

5-Azasitidin

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 5-Azasitidin Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD Aydin Onkoloji Günleri 27 Mayıs 2010

  2. Moleküler yapısı Sitidin’ in, pirimidin nükleozid analoğudur

  3. Tarihçe • İlk kez 1964 dePrag da Piskala ve Sorm tarafından sentezlendiği rapor edilmiştir • 1966 da Hanka ve ark. Azasitidini Streptoverticilium ladakanus’dan izole etmiştir • İlk klinik çalışmalar 1967 de Avrupa 1970’ lerde de ABD de başlamıştır • 1975 yılında, NCI relaps refrakter AML tedavisinde kılavuzlarda C kategorisinde azasitidine yer verdi

  4. Tarihçe • 1980 de Jones ve Taylor, azasitidinin hücre farklılaşması üzerine etkili olduğunu ve yeni sentezlenen DNA nın metilasyonunu inhibe ettiğini gösterdiler • 1982 de Creusot ve ark, Azasitidin ve 5-aza-2 deoksisitidinin DNA metiltransferaz aktivitesini azalttığını gösterdi • 1985 de, CALGB tarafından MDS de etkinliği ile ilgili çalışmalara başladı

  5. Tarihçe • NEJM, 1982. • Hipometile gama-globingenleri eksprese ettiler • Azasitidingama-globin gen üretimini 7 kat arttırdığını dolayısı ile • Hipometilasyonun fetal hemoglobini arttıdığını gözlemlediler Ley, et al. NEJM.1982;307.

  6. Tarihçe Klinik çalışmalar Hipometilasyonla ilişkilendirme CALGB MDS çalışmaları MDS de rolü Geliştirme 2004 1985 2002 1964 1982 1967 5 Mayıs 2004 MDS de FDA onayı

  7. Epigenetik Gen ekspresyonunda meydana gelen ancak DNA dizisinde kodlanmayan bütün mayotik ve mitotik değişiklerdir

  8. EPİGENETİKTE ETKİLİ MEKANİZMALAR I- DNA METİLASYONU II- FOSFORİLASYON III- ASETİLASYON IV- UBİQUTİNASYON V- NON-HİSTON PROTEİNLER

  9. DNA METİLASYONU • Post-replikatif bir mekanizmadır • DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır • DNA metiltransferaz görev alır • İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir

  10. ELEMANLARI • Metil vericisi SAM (S adenozil methionin) - Substrat template DNA • Enzim DNA Metil transferaz • SAM metil grubunu kaybedince SAH (S adenozin homosistein)’e dönüşür • Ökaryot ve prokaryot hücrelerin her ikisinde en yaygın metillenen baz sitozin ( C) dir • Prokaryotlarda CCGG dizilerindeki ilk sitozin, ökaryotlarda ise CpG dinükleotidlerdeki ilk sitozin en yaygın metillenen bazdır

  11. METİLASYONUN ONKOGENEZDE ÖNEMİ • Bütün onkogenler öncelikle DNA düzeyinde modifiye edilerek inaktive edilir • DNA metilasyonu görev alır • Tümör süpresör genler normal hücrelerde aktif genlerdir, inaktif durumda hücrede kanser gelişimine neden olurlar • Ör: p53, DNA hipermetilasyonu sonucu ekspresyonel olarak inaktive edilir, hücre onkogeneze girer • Genlerin inaktivasyonları da DNA hipermetilasyonu ile olur.

  12. Hipermetilasyon tümör süpresör genlerin promoter bölgelerinde meydana gelir • Birçok neoplazide p16INK4a ve p15INK4b en sık hipermetile olan genlerdir Quesnel, et al. Leukemia and Lymphoma.1999;vol 35.

  13. MDS de hipermetilasyon • P15INK4a (~65%) – hücre siklus kontrolü • DAPkinase (~47%) – Apoptozis • SOCS1 – sitokin regülasyonu • E-cadherin – adezyon • Kalsitonin – Ca ve P metabolizması • Alfa catenin (del 5q)

  14. Azasitidin çalışmaları

  15. Çalışma Dizayn Doz Uygulama Yıl 8421 FazI-II Kontrolsüz 75mg/m2- 150 mg/m2 Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir 1993 8921 Faz II Kontrolsüz 75 mg/m2- 100 mg/m2 SC x 7 gün, 28 günde bir 1994 9221 Faz III Aza vs Destek tedavisi(crossover mevcut) 75 mg/m2- 100 mg/m2 SC x 7 gün, 28 günde bir 2002 CALGB (MDS de Azasitidin)

  16. FazI-II data: CALGB 8421+8921 • 111 hasta • Ort yaş 66 • MDS: • RAEB 46% • RAEB-t 47% • KMML 7% • Azasitidin 75 mg/m2 7 gün • RR 49% • CR 12% Silverman, et al. Leukemia. 1993; 7, supp 1.

  17. Y A N I T CALGB 9221 Faz III Çalışma SubkutanAzasitidin vs Yoğun Destek Tdv. Destek Tedavi ≥ 4 ay AML’ye transformasyon olmadıkça, yüksek FAB tipleri, ilerleyiciK.İ.Y, veya ölüm Azasitidin’e geçilir eğer; k.i.blast oranı,  Hb,  RBC transfüzyonu,  platelet veya enfeksiyon R A RA RARS RAEB RAEB-t KMML (n = 191) N D Yanıt: devam Yanıt yoksa: çalışma dışı O M İ  4 siklus Z A Azasitidin 75 mg/m2/gün 7 gün boyuncaher 28 günde bir S Y O N Hayat Kalitesive kemik iliği değerlendirmeleri 0, 57, ve 113.günlerde yapılmıştır. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.`

  18. CALGB 9221: YANIT Destek tedavisi kolundaki hastalarda  k.i. blast,  Hb,  RBC,  platelets, veya enfeksiyon gelişirse Azasitidine geçilir. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.

  19. 80 70 Fiziksel Fonksiyonlar*p = .018 60 50 Yorgunluk**p = .0031 40 EORTC 30 20 Dispne **p = .0003 10 0 0 250 127 CALGB 9221: Yaşam KalitesiveTransfüzyon İhtiyacı • Hastaların %45’itransfüzyon bağımsız hale geldi • Hastaların %9’unda transfüzyon ihtiyacında %50 azalma oldu Azasitidin Destek Ted Crossover * YüksekSkor = İyi Fonksiyon Gün ** Düşük Skor = Semptomlarda İyileşme EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer. MHI = Mental Health Inventory. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.

  20. Azasitidin vs Destek Tedavi: Advers Olaylar (> 30%) Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kaminskas E, et al. Clin Cancer Res. 2005;11:3604.

  21. Sonuç • RR: 60% • AML ye dönüşümde azalma • Hayat kalitesinde yükselme • Subgrup analizlerinde uzamış sürvi

  22. Yüksek-Risk MDS Hastalarında Azasitidin Tedavisi, KonvansiyonelTedavi Rejimlerine kıyasla yaşam sürelerini uzatırAZA-001 Faz III Çalışma P. Fenaux Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].

  23. Azasitidin Survi Çalışma Değerlendirmeleri Primer – Toplam Sağkalım (OS) Tüm hastalar ölene/çalışma sonlanana kadar takip edilmesi Sekonder AML ya da ölüme kadar geçen süre AML’ye kadar geçen süre Hematolojik yanıtve iyileşme Transfüzyon Bağımsızlığı IV tedavi gerektiren enfeksiyonlar Güvenlik Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].

  24. Azasitidin Survi Çalışması AZA75 mg/m2/g x 7 g q28 g CCR Randomizasyon • En İyiDestek Tedavi (BSC) • Düşük Doz Ara-C (LDAC)20 mg/m2/d x 14 g q28-42 g) • Std Kemo (7 + 3) Bütün kollarda destek tedavi uygulanmıştır. Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].

  25. TemelKlinikKarakteristik Parametreler N = 358 Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].

  26. Tedavi SikluslarıveSüresi Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].

  27. SONUÇLARPrimer Sonlanım Noktaları: • Medyan sağkalım: • 24.4 ayazasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyoneltedavi rejimlerinde(CCR) (p< 0.0001) • 9.4 ay medyan sağkalımavantajıAzasitidin alan hastalarvs CCR • Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatır • HR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77) • 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: • %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu (p<0.0001) Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232

  28. SekonderSonlanım Noktaları AML’ye ya da ölüme kadar geçen süre 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003 AML’ye kadar geçen süre 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004 RBC TransfüzyonBağımsızlığı 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001 Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232

  29. YüksekRisk MDS’li hastalarda AZA;OS, Yanıt, Hİ, ve TBbüyük oranda iyileşme sağlar AZA-001 faz III çalışma alt analizleri 45 hasta AZA ile 49 hasta LDAC ile tedavi edildi; her iki grup benzertemelkarakteristik özelliklere sahipti. AZA 9 siklus uygulandıve LDAC 4.5 siklus uygulandı. Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232

  30. Grade 3 ve 4 Hematolojik Toksisite Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232

  31. SONUÇLAR AZA, CCR’e oranla Toplam Sağkalımı uzatır OS avantajı AZA’nın medyan 9 siklus kullanımı ile ortaya çıkmıştır AZA, yaşlı popülasyonda çok iyi tolere edilmiştir Azasitidin, yüksek risk MDS hastalarında standart tedavi rejimi olmalıdır Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232

  32. FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI faz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kolluçalışma SİKLUS 1-6 AZA 5-2-2 75 mg/m2 SC AZA 5 75 mg/m2 SC q 28 veya42.gün AZA 5-2-5 50 mg/m2 SC Gün -21 to -1 AZA 5 75 mg/m2 SC DevamRandomizasyonu Başlangıç Randomizasyonu Sikluslar her 28 günde bir Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

  33. FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI Hematolojikİyileşme: IPSS’ göre Düşük ve Orta 1 Risk Hasta Grubu Hastaların %’si EritroidSeri Platelet Seri Nötrofil Seri Herhangi Hİ*† • Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır • *Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır. • †Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

  34. YAN ETKİ YÖNETİMİ • Büyük çoğunluğu kolayca tedavi edilmiştir • Ek ilaç tedavisi, transfüzyonlar, doz rejimi değişikliği • Azasitidin tedavisinin kesilmesine neden olabilecek en ciddi yan etkiler hematolojik parametrelerdir; • Lökopeni (%5) • Trombositopeni (%3.6) • Nötropeni (%2.7) • Anemi (%1.8) • İlacın kesilmesine neden olabilen yan etkilerin %1.5’ ten azı bulantı ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur

  35. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU • Önerilen başlangıç dozu subkutan olarak her dört haftada bir, yedi gün süre ile günlük 75mg/m² dir. • Hastalara, bulantı ve kusma için tedavi öncesi premedikasyon uygulanmalıdır. • İki tedavi siklusundan sonra hiçbir yararlı etki görülmez ve bulantı – kusma dışında hiçbir toksisite oluşmaz ise, doz 100mg/m²’ye artırılabilir. • Hastaların en az 4 siklus tedavi edilmeleri önerilir. Bununla birlikte, tam veya kısmi cevabın alınması 4 tedavi siklusundan uzun sürebilir. • Tedaviye hasta yarar sağladığı sürece devam edilir. Vidaza KÜB 2009

  36. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemiaFenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E et alJ Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):521-3. PATIENTS AND METHODS: Patients were randomly assigned to receive subcutaneous azacitidine 75 mg/m(2)/d or CCR (best supportive care only, low-dose cytarabine, or intensive chemotherapy). RESULTS: Of the 113 elderly patients (median age, 70 years) randomly assigned to receive azacitidine (n = 55) or CCR (n = 58; 47% BSC, 34% LDAC, 19% IC), 86% were considered unfit for IC. CONCLUSION: In older adult patients with low marrow blast count (20% to 30%) WHO-defined AML, azacitidine significantly prolongs OS and significantly improves several patient morbidity measures compared with CCR.

  37. Azasitidin Farmakokinetiği 6 hastatek doz 75 mg/m2 SC veya 75mg/m2 IV infüzyon ile tedavi edilmiş Marcucci et al J Clin Pharmacol 2005;45:597

  38. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Vidaza KÜB 2009

  39. TÜRKİYE T.C. Sağlık Bakanlığı onaylı endikasyonu: Dünya Sağlık Örgütünün MDS sınıflandırmasına göre • RAEB-1 • RAEB-2 • Ayrıca ek olarak; diğer MDS alt tiplerine eşlik eden ● sitogenetik kötü risk, ● ağır dishematopoiez, ● yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni, ● klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve ● transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde de kullanılır Vidaza KÜB 2009

  40. Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) • Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun belirtildiği • İçinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu heyet tarafından düzenlenen ve • 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile • 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere • Hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir SUT Madde 12.7.14 / 3.d. : 25 Mart 2010 – Resmi Gazete

  41. Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) • Azasitidini4ay alan hastalarda yanıt değerlendirilmesi yapılır • Blast oranı %5 ve altına inen hastalar ile tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre blast oranında %50 den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir • Blast oranı tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda 3 ay daha devam edilir • Relaps olan hastalarda başlama kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir SUT Madde 12.7.14 / 3.d. : İLAVE DEĞİŞİKLİKLE 25 Mart 2010 – Resmi Gazete

  42. VIDAZA™ 100 mgEnjeksiyonluk Süspansiyon için Toz • 1 Flakon 100mg Azasitidin ve 100mg Mannitol içerir

  43. VIDAZA™ 100 mgEnjeksiyonluk Süspansiyon için Toz Saklama Koşulları • Enjeksiyon içindeki toz için özel bir saklama koşulu bulunmamaktadır • Hazırlanan Azasitidin 2-8°C’de 8 saate kadar saklanabilir • 2-8°C’de 8 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur

  44. Vidaza Kontrendikasyon • Azasitidin veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda • ilerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda kontrendikedir

  45. Vidaza Doz ve Kullanım Şeması • Önerilen başlangıç dozu subkutan olarak her dört haftada bir, yedi gün süre ile günlük 75 mg/m2’dir • Hastalara, bulantı ve kusma için tedavi öncesi premedikasyon uygulanmalıdır • İki tedavi siklusundan sonra hiçbir yararlı etki görülmez ve bulantı ve kusma dışında hiçbir toksisite oluşmaz ise, doz 100 mg/m2’ye artırılabilir

  46. Sıkça Sorulan Sorular Başlama Dozu • Başlama dozu başlangıç periferik kan sayımlarına göre azaltılmalı mıdır? • Trombositler < 20,000 • ANC <1500 • Hemoglobin <10g/dl

  47. Hayır • Önerilen başlama dozu başlangıç periferik sayımlarından bağımsız olarak 75mg/m2’dir

More Related