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COURS DE PHARMACOLOGIE

COURS DE PHARMACOLOGIE. LES SYSTEMES IONIQUES PLAN Introduction Les systèmes ioniques Biologie des systèmes ioniques Pharmacodynamie des S.I. Applications thérapeutiques Conclusion. COURS DE PHARMACOLOGIE. LES SYSTEMES IONIQUES Objectifs

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  1. COURS DE PHARMACOLOGIE • LES SYSTEMES IONIQUES PLAN Introduction • Les systèmes ioniques • Biologie des systèmes ioniques • Pharmacodynamie des S.I. • Applications thérapeutiques Conclusion Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  2. COURS DE PHARMACOLOGIE • LES SYSTEMES IONIQUES Objectifs • Décrire le rôle des mouvements ioniques pour le fonctionnement biologique de l’organisme; • Citer les différents systèmes ioniques avec des exemples; • Décrire les caractéristiques pharmacodynamiques des différents systèmes ioniques; • Comparer les mécanismes d’action des différents S.I. • Décrire les propriétés pharmacodynamiques des différents S.I. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  3. LES SYSTEMES IONIQUESIntroduction • La répartition ionique entre le milieu intra et extracellulaire est à la base du fonctionnement de la cellule qui se répercute sur le tissu et les organes. • Il existe ainsi des échanges entre le milieu intra et extracellulaire par la mise en action de système ionique couplé ou non à des systèmes de neurotransmetteurs ou d’hormones. C’est un échange qui permet à la cellule d’être actif ou inactif. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  4. LES SYSTEMES IONIQUESIntroduction • Certains médicaments développement leur activité thérapeutique suite à l’interaction sur les S.I. • Il existe deux systèmes ioniques régulateurs des échanges ioniques: • Les systèmes ioniques à pompe actives ATPase dépendante; • Les systèmes ioniques à canaux ou ionophores: qui nécessitent de l’énergie (canaux de cotransfert ) ou non (canaux passifs ) et les canaux électrogeniques. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  5. LES SYSTEMES IONIQUESIntroduction • Les S.I. sont situés dans la membrane plasmique et constituent la cible d’information biologique. • Leur dysfonctionnement engendre des pathologies. • Les substances pharmacodynamiques capables d’interférer sur les SI sont utilisées comme médicaments pour le traitement de ces pathologies. • Les cas de non spécificité ionique de ces médicaments engendre des effets secondaires parfois redoutables pour le patient. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  6. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques • Il existe 2 types: Pompe et canaux ioniques • Systèmes à pompe. Les pompes sont définies comme des protéines de transport qui utilisent l'hydrolyse de l'ATP comme source d'énergie. Les détails moléculaires soient inconnus, mais il est probable que les transporteurs transfèrent le soluté en subissant un changement de conformation réversible. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  7. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques • Il existe 2 types: Pompe et canaux ioniques • Systèmes à pompe. 1.1. La pompe Na+/K+ATPase Elle permet le maintien d’un gradient transmbre en ions Na+ (extra-C) et K+ (intra-C). L’hydrolyse de l’ATP apporte l’énergie de fonctionnement. • 1ATP permet le transport actif de 3 Na+ extrus contre 2 K+ intrus. • Cela provoque une dépolarisation négative du milieu intra-C d’où le caractère électrogène de la pompe Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  8. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques • Il existe 2 types: Pompe et canaux ioniques • Systèmes à pompe. 1.1. La pompe Na+/K+ATPase • La [K+] est 10 à 20 fois plus élevée à l'intérieur des cellules qu'à l'extérieur, alors que la situation est inversée pour Na+. Ces différences sont engendrées et maintenues par l’activité de la pompe. Elle diminue ainsi la concentration intra-C d'ions positifs ce qui implique la mise en place d'un potentiel électrique membranaire. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  9. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques • Il existe 2 types: Pompe et canaux ioniques • Systèmes à pompe. 1.1. La pompe Na+/K+ATPase • L'ATPase (classe P), comme la plupart des autres pompes, est constituée de trois protéines étroitement liées (sous-unités , respectivement d'un poids moléculaire de 110 kDa, 40 kDa et 8 kDa). Son mécanisme moléculaire de transport exige trois étapes : Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  10. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques • Il existe 2 types: Pompe et canaux ioniques • Systèmes à pompe. 1.1. La pompe Na+/K+ATPase • trois étapes : • fixation des ions à haute affinité, • transfert des ions au travers de la membrane, et • réduction d'affinité qui permet la libération des ions. Ce dynamisme est engendré par la fixation de l'ATP et son hydrolyse subséquente Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  11. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  12. COURS DE PHARMACOLOGIE Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  13. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.1. La pompe Na+/K+ATPase • Localisation: membranes cytoplasmiques. • Constitution: 2 sous-unités α catalytiques et 2 sous-unités ß. • Stimulus: Energie libérée par l'hydrolyse de l'ATP en présence Mg2+. • Transport actif: 3 Na+ extrus et 2 K+ intus. • La Na+/K+-ATPase a trois fonctions principales : • Créer une différence de potentiel membranaire. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  14. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.1. La pompe Na+/K+ATPase • Assurer la polarisation des tissus excitables ou contractiles : la dépolarisation et la repolarisation correspondent respectivement à une entrée de sodium et une sortie de potassium. La Na+/K+-ATPase rétablit l'équilibre antérieur. • Créer une énergie potentielle, liée au gradient ionique de part et d'autre de la membrane plasmique. Cette énergie est utilisée notamment pour les transports actifs secondaires, le plus souvent couplés à celui du sodium. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  15. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.1. La pompe Na+/K+ATPase • Expérimentalement il est possible d'inhiber l'ATPase Na+/K+par l'ouabaïne, glycoside extrait de la digitale. • Le gradient Na+/K+généré est essentiel au fonctionnement de la cellule. Il est impliqué dans diverses fonctions : • régulation du pH, • régulation du volume cellulaire, • transport de nutriments tels que glucose et certains acides aminés, • transmission du signal dans le système nerveux (potentiel d'action). Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  16. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.2. La pompe Ca2+ ATPase • Les ATPases Ca2+ (classe P) sont des protéines de poids moléculaire d'environ 110 kDa. Elles sont situées dans la membrane plasmique mais aussi dans la membrane du réticulum endoplasmique (réticulum sarcoplasmique pour les cellules musculaires où l'ATPase Ca2+ représente 90% des protéines membranaires). • Les ATPases Ca2+ sont différentes selon leur localisation comme le montre l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  17. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.2. La pompe Ca2+ ATPase • Les cellules animales maintiennent des concentrations intracellulaires très faibles de Ca2+ • A l'intérieur du RE la [Ca2+] libre est tamponnée par la calciréticuline, une protéine qui fixe 20 Ca2+par molécule. • D'un point de vue structure/fonction, cette ATPase ressemble beaucoup à la Na+/K+-ATPase mais elle est sélective du . Son activité - déclenchée par l'hydrolyse d'ATP, suivie par une phosphorylation/déphosphorylation de l'acide aspartique 351 - se traduit par le passage simultané de deux ions Ca2+. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  18. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  19. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.2. La pompe Ca2+ ATPase • les ions Ca2+sont étroitement impliqués dans les voies de signalisation commandant la contraction musculaire, l'exocytose et l'activation de divers types cellulaires en réponse à un stimulus extérieur (exemple des lymphocytes T).La pompe va donc intervenir dans ces différentes fonctions. • l'ATPase du réticulum endoplasmique est inhibée par la thapsigargine, et régulée par une petite protéine membranaire (6 kDa), le phospholambane et le Mg2+. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  20. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.3. La pompe H+/K+ATPase • La [H+] détermine l'acidité d'une solution. Le pH= - log [H+]. • La cellule doit s’assurer un pH bien précis et stable parce que la fonction d'une protéine dépend du pH environnant. • Les enzymes lysosomiales qui dégradent les protéines fonctionnent préférentiellement à pH 5,5 alors que les enzymes cytoplasmiques fonctionnent de façon optimale à pH 7,2. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  21. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.3. La pompe H+/K+ATPase • Une concentration stable en ions (protons) ne se maintient dans le cytosol que du fait de l'existence de mécanismes de transport actif rejetant des protons hors de la cellule. Ce type de transport sert à compenser à la fois la production métabolique de molécules acides et l'entrée passive de protons. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  22. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.3. La pompe H+/K+ATPase • ATPase H+ , pompe à protons • Le pH des lysosomes et endosomes est régulé par l'ATPase H+ (classe V), localisée dans la membrane de ces organites, qui fait entrer les protons dans ces vésicules et en acidifie le contenu (pH 5,5). • Cette pompe ne ressemble pas à Na+/K+ et Ca2+ . Elle est constituée de nombreuses sous-unités transmembranaires (a et c) et cytosoliques (A, B, C, D et E) lui donnant un poids total d'environ 270 kDa. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  23. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.3. La pompe H+/K+ATPase •   ATPase H+ , pompe à protons • L'hydrolyse de l'ATP produit le transport mais ne s'accompagne pas de la phosphorylation sur un résidu aspartate. • Le lysosome contient environ 50 enzymes différentes dont la plupart sont des protéases et qui agissent à un pH optimum de 5,5. Leur rôle est de détruire les déchets, qu'ils soient d'origine externe (endocytose) ou interne. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  24. Pompe H+ ATPase (classe V) Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  25. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.3. La pompe H+/K+ATPase •   ATPase H+/K+ATPase, • Le pH gastrique est régulé par l'ATPase H+/K+(classe P) qui se trouve associée à la membrane plasmique des cellules gastriques pariétales de mammifère et qui transporte un proton à l'extérieur en important un ion K+(l'électroneutralité respectée) • Elle est constituée de 2 sous-unités (120 kDa et 50 kDa), ressemble aux ATPases Na+/K+ et Ca2+ . L'hydrolyse de l'ATP et la phosphorylation sur le résidu asparate (369) produisent un changement de conformation qui facilite le passage des ions. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  26. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.3. La pompe H+/K+ATPase •   ATPase H+/K+ATPase, • Cette pompe génère un puissant gradient de concentration de protons : la [H+] est 106 fois plus élevée dans la lumière de l'estomac que dans le cytosol de la cellule. Un environnement très acide est ainsi mis en place dans l'estomac (pH 1,5, avec 0.03 M H+). • Le pH bas est essentiellement destiné à éliminer les micro-organismes pathogènes qui entrent avec la nourriture. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  27. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.3. La pompe H+/K+ATPase •   ATPase H+/K+ATPase, • L'ATPase H+/K+est la cible directe de l'Oméprazole (MOPRAL), drogue inhibitrice utilisée pour traiter les ulcères gastriques. L'inhibition du fonctionnement de la pompe se traduit par une augmentation du pH de l'estomac (vers pH 4), favorable à la cicatrisation. • Le sulphénamide crée des liaisons disulfures avec la pompe et entraîne son altération avec diminution de la sécrétion dans la lumière gastrique. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  28. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 1.3. La pompe H+/K+ATPase •   ATPase H+/K+ATPase, • A l'inverse, les anti-inflammatoires, comme l'aspirine et le paracétamol, augmentent par une voie indirecte l'activité de l'ATPase H+/K+ et réduisent la production de mucus et de bicarbonate. Le traitement prolongé provoque donc des ulcères gastriques (effet indésirable du médicament). Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  29. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  30. Sécrétion de HCl par la cellule pariétale gastrique (R = récepteur, PK = protéine kinase) Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  31. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques • La sécrétion de Cl- est probablement couplée à celle du K+ qui est recyclé. • Le principal stimulant de la pompe H+/K+-ATPase est la prise d'aliments qui agit par libération d'histamine, de gastrine et d'acétylcholine, lesquelles activent, par l'intermédiaire de l'AMP cyclique ou du calcium, les protéines kinases qui, elles-mêmes, activent la pompe H+/K+-ATPase. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  32. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores • Un canal ionique est une catégorie de protéinesmembranaires perméables à un ou plusieurs ions (sodium, calcium, potassiumchlore ). • On distingue des canaux à co-transport actif et des canaux à potentiel dépendants. • Un canal ne peut pas transporter un ion contre ce gradient. Ce rôle est tenu par les pompes membranaires, comme la pompe sodium/potassium, qui doivent utiliser de l'énergie à cette fin. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  33. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores 2.2. Les canaux à co-transport actif • Ils nécessitent de l’énergie fournie par le mouvement d’un ion qui suit son gradient électrochimique. • Il s’agit généralement de Na+ qui peut intruser 2 à 3 ions. • Na+/K+/Cl- : branches ascendantes de l’anse de Henlé (T.Rénaux) • Na+/H+: Tube Contourné Distal (TCD) (Rein) • Na+/Ca2+: Contractions musculaires • Na+/Cl-: Intestin Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  34. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores 2.2. Les canaux à co-transport actif • Na+/K+: Hématies • Na+/I-: Cellules thyroïdiennes • Ce mécanisme peut transférer des acides aminés, vitamines et glucides par absorption intestinale Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  35. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores 2.3. Les canaux à potentiel dépendants • Ce sont des canaux à transfert passif sans énergie • Leur capacité est > à celle des pompe • Ils ont une sélectivité ionique: Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO3- • Il y a une spécificité de la cinétique de fonctionnement: les deux seules formes du canal sont la fermeture ou l’inactivité et l’ouverture ou l’activé. • Ils ont une sensibilité à des ions, molécules spécifiques et toxines Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  36. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores 2.3. Les canaux à potentiel dépendants Les canaux Na+ • On les retrouve dans les neurones, le myocarde • Leur dépolarisation entraîne la genèse et la conduction d’un PA. • Ils sont inhibés par les anesthésiques locaux, la téradotoxine. • La stimulation est faite par la batrachotoxine, la vératrine (veratrum album), l’aconitine, les toxines polypeptidiques du scorpion d’Afrique, le DDT et les pyréthrénoïdes. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  37. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores 2.3. Les canaux à potentiel dépendants Les canaux Na+ • Médicaments: anesthésiques locaux, anti-arythmique, quinines Les canaux Ca2+ • Le calcium permet la motilité et la division cellulaire, la conduction nerveuse, la sécrétion et le métabolisme. • On distingue: • Les canaux L: localisés dans les myocytes squelettiques, cardiaques, lisse et les neurones. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  38. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores 2.3. Les canaux à potentiel dépendants Les canaux Ca2+ • Les canaux L: inhibés par la dihydropyridine, les benzothiazines et les arylalkylamines. • Les canaux T: plus rapides, sensibles auxdihydropyridines. • Les canaux N: intermediaires, situés sur les neurones. • D’autres canaux sont liés à des récepteurs (NA, ACh). Ce sont des ionophores qui jouent le rôle de second messager. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  39. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores 2.3. Les canaux à potentiel dépendants Les canaux K+ • Ce sont des canaux de fuite. Il permet à K+ de s’écouler hors de la cellule selon le sens décroissant de son gradient de concentration. Ceci conduit à une sortie nette de K+ • C’est le potentiel de membrane qui retard le mouvement de sortie de K+,Selon une certaine valeur du potentiel membranaire, la tendance de sortie de K+ selon le gradient de concentration est compensée par la tendance d’entrée due au gradient électrique. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  40. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores 2.3. Les canaux à potentiel dépendants • Les canaux sont très sélectifs de la molécule qui les traverse • La grande diversité des canaux est due plus à leur modalité d’ouverture qu’aux molécules qui les traversent. Certains sont ouverts en permanence. D'autres s'ouvrent sous l'action d'une molécule ou d'un ion. D'autres, enfin, s'ouvrent sous une action mécanique, une variation de potentiel, une variation de température. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  41. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores 2.3. Les canaux à potentiel dépendants • Ils sont responsables d'une propriété universelle aux membranes cellulaires : l'existence d'un potentiel transmembranaire. • Ils participent aussi au phénomène d'excitabilité cellulaire. • Les dépolarisations et mouvements ioniques qu'ils provoquent assurent des phénomènes tels que l'initiation et la propagation du potentiel d'action, la contraction cellulaire, la sensibilité de certains récepteurs sensoriels, mais aussi la sensibilité aux hormones et aux neurotransmetteurs. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  42. LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de systèmes ioniques 2. Les canaux ioniques ou ionophores 2.3. Les canaux à potentiel dépendants • Ces rôles variés sont le résultat d'un nombre élevé de types de canaux. • De fait, le blocage des canaux peut avoir des conséquences très graves pour l'organisme, et les toxines les plus mortelles agissent en général sur eux. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  43. Nature et localisation des pompes et canaux ioniques BAAH: Branche Ascendante de l’Anse de Henlé, TCD: Tube contourné distal, TCP: tube contourné proximal. Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

  44. A suivre... Dr. Richard SAWADOGO, PhD. Sciences Biologiques Appliquées - Université de Ouagadougou

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