12 移植免疫
12 移植免疫. Transplantation Immunology. E Donnall Thomas 1920 -- ； Joseph Murray 1919-- Nobel Prize in 1990. Transplantation （移植）. 将来自一个个体的 细胞、组织或器官 移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。 供者（ donor ）： 提供移植物（ graft,transpant ）的个体 受者（ recipient ）： 接受移植物者。. 自体移植. 同种同型移植. 同种异型移植. 异种移植. 12-1 器官和组织移植的一般规律.
12 移植免疫
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12 移植免疫 Transplantation Immunology
E Donnall Thomas 1920 --； Joseph Murray 1919-- Nobel Prize in 1990
Transplantation（移植） 将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。 供者（donor）：提供移植物（graft,transpant）的个体 受者（recipient）：接受移植物者。
自体移植 同种同型移植 同种异型移植 异种移植
12-1 器官和组织移植的一般规律 • 无血缘关系成员之间的组织或器官移植（同种异型移植，allotransplantation）一般难以成功。 • 来自他人的植皮通常在两周之内既被排斥而脱落。此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。 • 宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小。 • 自体移植物（autograft）成活率可达100%。遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物。
组织相容性受遗传基因控制； • 组织相容性基因（MHC）为多态性基因，其所编码的同种异型抗原（主要组织相容性抗原）诱导移植排斥反应； • 关于MHC基因及其编码分子的研究揭开了免疫应答理论的新篇章。
超急性排斥反应 （Hyperacute rejection） 发生于术后几分钟至几个小时内，由天然抗体介导，被排斥的移植物周围很少出现炎症细胞浸润。宿主体内的天然抗体与被移植物中血管内皮细胞表面抗原结合后激活补体，很快引起凝血与血管栓塞，造成移植器官栓塞、坏死。
急性和加急性排斥反应 出现于器官移植后7天左右，主要由T细胞介导，被排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细胞浸润。 术后1-5天之内出现T细胞介导的加急排斥反应，其原因多是宿主在接受组织或者器官移植之前已被供者细胞致敏（如输血或者妊娠等），手术后在短时间内发生针对供者HLA的 避免或者减少急性与加急排斥反应的主要措施之一是HLA配型。供者与宿主HLA的匹配程度对移植物在宿主体内存活的时间明显相关：吻合度越高，移植物存活时间越长 。
首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天
慢性排斥反应 手术后数月甚至数年内出现的慢性排斥反应是器官移植失败的主要原因之一，但其机理尚不清楚。 慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死。免疫复合物在移植物内的沉积、同种异型特异性抗体与移植物的结合以 次要组织相容性抗原
单向移植排斥 宿主抗移植物反应（Host against graft reactin，HVGR） 宿主T细胞识别供者MHC分子并被激活，从而产生针对移植物的排斥反应。 移植物抗宿主反应（Graft against host reactin，GVHR）
移植物抗宿主反应 （Graft-versus-host reaction，GVHR） 被移植的组织或器官中含有免疫细胞，在宿主免疫功能低下的情况下，来自供者的淋巴细胞将对宿主体内的同种异型抗原（尤其是HLA抗原）发生免疫应答，产生移植物抗宿反应甚至移植物抗宿主病。 常发生于骨髓移植患者，也见于肝脏移植及输血的病人。 GVHD分为急、慢性两型，前者发生于移植手术后1-2个月内，后者发生在2-3个月之间。人类GVHD主要涉及皮肤、肝脏、小肠及免疫器官，严重时可致命。 用抑癌药胺基甲基叶酸（methotrexate）及环胞酰胺联合使用可以有效地治疗GVHD。
微嵌合体（microchimerism）的形成（Starzl） 有些肾或者肝脏移植且长期存活患者的皮肤、淋巴结、胸腺等组织中可以发现供者来源遗传物质或者供者来源的白细胞。取患者淋巴细胞与供者淋巴细胞在体外混合培养，结果无反应，说明受者已经对供者组织抗原处于耐受状态。 在免疫抑制条件之下，受者体内同时存在不完全的GVH和HVG双向排斥，二者的相互作用最终达成平衡或者共存状态，即供、受者白细胞共存的嵌合体。宿主对移植器官长期耐受。
移植抗原（Transplantation antigen） 所谓移植抗原即组织相容性抗原，主要包括： ABO血型抗原 -- 超急性 HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）-- 急性 次要组织相容性抗原 -- 慢性？
混 合 淋 巴 细 胞 反 应 g-射线 PBL PBL 混合淋巴细胞 3H-胸腺嘧啶 4 天 4小时 计量放射性 混合淋巴细胞培养
TCR对同种异型MHC分子的直接识别 受者T细胞 CTL CTL 供者细胞 Th
受者T 细胞 CTL 受者APC CTL Th 移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬 抗原处理与呈递 受体Th细胞识别被自身APC所呈递的同种异型抗原肽 TCR对同种异型MHC分子的间接识别
T 细 胞 识 别 同 种 异 型 MHC 分 子 的 两 种 方 式 T T TCR 抗原肽 MHC APC APC
防止移植排斥反应的途径 供者的选择 1 直系亲属供者（familial grafting）：减少HLA配伍的差异； 2 组织配型（tissue typing）：用血清学和分子生物学方法对供者和受者进行HLA 组织型进行鉴定，以确保他们HLA相似或者相同。同种肾脏移植时，HLA-DR配型最为重要，HLA-B、A次之。肝脏中含有大量未成熟DC，在免疫抑制剂的作用下，容易诱导免疫耐受，故HLA配型意义不大。 3 交叉配型（cross-matching）：受者的血清与供者白细胞混合后做间接免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供者抗体的可能性；
移植物和受者预处理 1 去处移植物中的过路细胞； 2 血浆置换术去处针对血型抗原的抗体、受者脾脏切除、免疫抑制 免疫抑制药物的应用 糖皮质激素、环孢素A（cyclosporin A，CsA）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CP）、FK506和细胞毒性药物等免疫抑制药。 生物制剂：ALG、ATG、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗TCR等。 移植后的免疫监视
异种移植过程中的超急排斥反应（HAR） HAR是异种移植的首要障碍，是人体内一些天然抗体（natural antibody）所介导的。 这些天然抗体识别猪组织细胞表面的异种抗原（xenoantigen），尤其是表达于血管内皮细胞表面的半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷 (Gala-1,3Gal)。 天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体，手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。
抑制 HAR 的可能途径 • 用含有蔗糖转移酶的缓冲液术前对器官进行灌流，对Gala-1,3Gal加以修饰使其在结构上与人的糖基十分类似，不再被人天然抗体所识别； • 在术前用带有 Gala-1,3Gal 糖基的微球柱吸附清除宿主血清中的天然抗体; • 抑制补体在被移植组织细胞表面的活化； • 将猪的a-1,3半乳糖苷转移酶基因敲除；
由于补体调节机制具有同源限制性（homologous restriction），猪组织细胞表面的补体调节和补体抑制因子难以对人体内的补体发挥作用。 表达人膜型补体抑制因子（CD46、CD55和CD59等）的转基因猪。表达于猪组织细胞表面的人补体调节蛋白能够有效地抑制人补体的活化，从而阻断HAR的发生。
迟发型异种排斥反应 （Delyed xeno-transplantation rejection，DXR） 异种移植物诱导抗体产生，造成补体依赖的细胞毒作用。 局部出现单核细胞和NK细胞浸润与活化。移植物在数天后被排斥。 慢性异种排斥反应 供者MHC及其它异种抗原被宿主T细胞间接识别。反应强烈，不易被免疫抑制剂控制。
DNA 受精卵 “基因工程猪”的制备 表达人CD46、CD55和CD59等 敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因 *** ***
