P. Seeman Klinika dětské neurologie, DNA laboratoř, UK 2. LF a FN Motol Praha

1. Dědičné periferní neuropatie –Charcot-Marie-Tooth (CMT/HMSN)co to je?, jak se to projevuje? , jak se to dědí?, jak se to diagnostikuje?, jak se to lečí? P. SeemanKlinika dětské neurologie, DNA laboratoř, UK 2. LF a FN Motol Praha

2. Co je C-M-T ? Charcot a Marie – Francouzi, Tooth - Angličan – lékaři, kteří ve druhé polovině předminulého století (1886) poprvé popsali tuto chorobu – dědičnou neuropatii – tzv. peroneální svalovou atrofii • Termín CMT (HMSN) zastřešuje různé typy dědičných neuropatií – odlišnosti jsou ve způsobu dědičnosti, věku při objevení se choroby, elektrofyziologických nálezech, biopsii nervu, molekulárně genetických nálezech atd.

3. Dědičná neuropatie CMT • Nejčastější dědičné nervosvalové onemocnění • Projevuje se oslabením distálních – (periferních) svalů končetin v důsledku postižení periferních nervů • Oslabení svalů se obvykle pomalu šíří na proximálnější svaly (blíže k trupu) • Pacienti většinou trpí zhoršenou chůzí a poruchou citlivosti končetin

4. Klinický obraz C-M-T Incidence 1 : 2 500 - 1: 5 000v ČR asi 2 000 – 4 000 lidí • manifestace většinou1.-2. dekáda – později vzácně • vždy distální svalová slabost a atrofie na DK • často deformity nohou a skoliosa • většinou poruchy čití na DK • vyhaslé či snížené reflexy na DK • velká variabilita kliniky i v jedné rodině

5. Jak se CMT projevuje • Obvyklé postižení svalů přední strany bérce – peroneálních svalů – přepadávání špičky nohy - zakopávání vázne či není možná chůze po patách

6. Jak se CMT projevuje. • Slábnutím distálních svalů, atrofie –deformity, poruchy chůze, poruchy citlivosti a další

7. -atrofie lýtek, -varosní deformity nohou, -atrofie malých svalů rukou

8. Minimální postižení u 16 leté dívky s CMT1A duplikací -oslabení a omezení extenze nohy -nášlap na celé chodidlo -neschopnost chůze po patách -normální ruce

9. Dědičné neuropatie - CMT • HMSN - Hereditary Motor and Sensory Neuropathies • HMN - Hereditary Motor Neuropathies ( distal SMA) • HSN/HSAN - Hereditary Sensory Neuropathies P.J. Dyck - 1993

10. Hlavní typy CMT (patofyziologicky) • Při neuropatii může být primárně postižen buď :obal – myelin – tzv. demyelinizační neuropatie (hypertrofická) CMT typ 1- většinanebovlákno samo – axon – axonální neuropatie – CMT typ 2 vzácněji obvykle ale podíl obou, protože jsou na sobě závislé axonální neuropatie cibulovité formace tomakulum

11. Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti • Dominantní způsob ( bez vazby na pohlaví) – postižený má pravděpodobnost 50% že předá tuto vlohu na svým dětem – je jedno jaké pohlaví – většina CMT se dědí tímto způsobem • Dominantní způsob vázaný na pohlavní chromozom X – postižený muž nemůže předat tuto vlohu svému synovi ( nepředává mu svůj X chromozom, ale předá vlohu všem svým dcerám (100%) – ženy jsou však většinou postiženy méně a později – v průměru • Recesívní (bez vazby na pohlaví) – relativně vzácný, postižený má jen minimálně zvýšené riziko, že budou stejně postiženy i jeho děti (partner by musel být buď stejně postižen s poruchou stejného genu nebo aspoň být nosič jedné poruchy ve stejném genu – minimální pravděpodobnost) • Sporadický – nikdo v rodině nikde nemá podobné postižení – těžké dělat závěry – může být recesívní, ale a častěji jde o novou mutaci, která se pak dědí dominantně – tedy pro děti postiženého je 50 % riziko

12. Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti • Dominantní způsob ( bez vazby na pohlaví) – postižený má pravděpodobnost 50% že předá tuto vlohu na svým dětem – je jedno jaké pohlaví – většina CMT se dědí tímto způsobem

14. Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti • Dominantní způsob vázaný na pohlavní chromozom X – postižený muž nemůže předat tuto vlohu svému synovi ( nepředává mu svůj X chromozom, ale předá vlohu všem svým dcerám (100%) – ženy jsou však většinou postiženy méně a později – v průměru

16. Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti • Recesívní (bez vazby na pohlaví) – relativně vzácný, postižený má jen minimálně zvýšené riziko, že budou stejně postiženy i jeho děti (partner by musel být buď stejně postižen s poruchou stejného genu nebo aspoň být nosič jedné poruchy ve stejném genu – minimální pravděpodobnost)

18. Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti • Sporadický – nikdo v rodině nikde nemá podobné postižení – těžké dělat závěry – může být recesívní, ale a častěji jde o novou mutaci, která se pak dědí dominantně – tedy pro děti postiženého je 50 % riziko – velmi častý a složitý případ

20. Klasické fenotypy HMSN netěžší • kongenitální hypomyelinace • Dejerine-Sottas/ HMSN III • Klasický CMT fenotyp CMT1A a CMT1B • HNPP / 1,5 Mb delece nejlehčí

21. Jak se neuropatie vyšetřují ? Neurologické vyšetření: • Celkové vyšetření – síla jednotlivých svalů, výpadky, reflexy, citlivost – čití výkadky – jaké, jak moc a kde • Rodinná anamnéza – má ještě někdo v rodině podobné obtíže – tvar nohy atd ?? • Elektrofyziologické vyšetření – EMG – měření jak rychle vedou nervy elektrické vzruchy, jak vypadají proudy ze svalů atd. – odlišení postižení nervů nebo svalů • Stav centrální nervové soustavy – jak vedou dráhy – evokované potenciály • Někdy i biopsie nervu – v posledních letech díky možnosti molekulárně genetického vyšetření se většinou nedělá, jen v nejasných a složitých případech • Nenajde-li se jiná příčina a dle výsledků – úvaha a závěr na dědičnou neuropatii

22. ElektrodiagnostikaCMT • Potvrzení neuropatie – odlišení od myopatie či míšního či mozkového postižení • stanovení typu CMT /demyel. x axonopatie/ - typ 1 nebo 2 • odhalení subklinických forem a jedinců v rodině – potvrzení podobného postižení v rodině – tím potvrzení dědičné příčiny neuropatie – velmi zásadní

23. Genetické vyšetření(3 kroky) • 1. Genetická konzultace a vysvětlení smyslu a možností vyšetření, sestavení rodokmenu, určení možných typů dědičnosti, souhlas, odběry • 2. Molekulárně genetické vyšetření • 3. Genetická konzultace – vysvětlení a sdělení výsledků a konsekvencí – dovyšetření dalších v rodině atd

24. Nejčastější genetické změnyna DNA (genotypy) u CMT

25. Hlavní a nejčastěji změněné geny u CMT(po vyloučení CMT1A duplikace na chrom 17p) • Cx 32 - connexin-32 – CMTX • MPZ - myelin protein zero Po – CMT1B, DSS nebo CMT2 • PMP 22 - peripheral myelin protein – CMT1A Je již známo 34 genů jejichž porucha může vést k jedné či i více formám CMT, celkem jich je možná 50-100, většinou jde ale o vzácné příčiny.

26. Častost a četnost jednotlivých mutací u HMSN I/ C-M-T 1 • Duplikace, delecegenu pro PMP 22, 1,5 Mb duplikace v oblasti 17p, 70 %všech HMSN I, mezi autos.domin. HMSN I dokonce 84% • mutace v genu Cx 32, asi 10 % všech HMSN, • mutace v genu P0 ( MPZ), asi 5% všech HMSN, • bodové mutace v genu PMP 22- vzácné , častostí těchto mutací je dán postup při jejich detekci:CMT1A duplikace - Cx32 - P0 - PMP22 - další

27. Genetická prevence • V rámci genetického poradenství – vysvětlení rizik a možností přenosu • V principu je možná i tzv. prenatální diagnostika – ale jen na vyložené přání rodiny – normálně vzhledem k nezkrácené délce života je eticky sporná • Prenatální diagnostika – je-li mutace v rodině již známá a je-li přání rodiny – lze během těhotenství zjistit, zda plod zdědil onu vlohu nebo ne – vloha nemusí nic říkat o následné tíži a rozsahu postiženídosud jsme prováděli pouze 1x

28. Rozšíření možností přímého genového vyšetření dalších forem CMTv posledních 2 letech • Možnosti pro vyšetření axonálních forem CMT(MPZ , NEFL, GDAP1) • Možnosti pro vyšetření recesívních forem CMT(PRX, GDAP1, MTMR2, LMNA) • Možnosti vyšetření HMN (GARS, Dynactin I, HSP22) • Možnosti vyšetření HSN(NTRK I, RAB 7, SPTLC1)

29. Prognoza u CMT • Závisí na typu a na genovém defektu – nejen ale na tom, průběh různý • Začátek obvykle v 1.-2. dekádě • Jsou však typy i s velmi časným začátkem a i od narození • Naopak jiné typy začnou až ve vyšší dospělosti – mohou mít pak ale rychlejší a závažnější průběh • Průběh však v průměru u většiny velmi pomalý, ale trvalý • CMT normálně nezkracuje očekávanou délku života

30. Jak se CMT/HMSN dá léčit ? • Poruchu genu dosud možné vyléčit není – CMT tedy v současnosti vyléčit nelze • Léčit a pomát však lze • Rehabilitace, protetika, režimová opatření, prevence škodlivin, vitamíny, ortopedické korekce V budoucnu je velká naděje mnohem účinnější léčby – pokrok je velmi rychlý a stále rychlejší – faktory pro výživu a přežívání nervových vláken atd.

31. Rehabilitace a protetika • Rehabilitační zařízení – na různých místech v ČR – vyšetření a návrh opatření rehabilitačním lékařem se zkušeností s CMT – ve FN Motol Praha – Klinika rehabilitace – prim. MUDr. O. Horáček. Možnost hospitalizace s vyšetřením, zaučením cvičení, navržení a zhotovení vložek či pomůcek, konzultace ortopeda, Viz dále • Velmi prospěšné a vhodné jsou lázeňské pobyty – nejméně 1x za rok

32. Ortopedie • Operace – na měkkých tkáních – přesuny šlach • Operace na kostech Ve FN Motol – MUDr. Pavel Smetana, doc. MUDr. Václav Smetana

33. Nezbytnosti pro DNA vyšetření pro C-M-T • Pečlivé neurologické vyšetření včetně systematického testování síly a projevů svalové slabosti, charakteru chůze, jemné motoriky, reflexy, citlivost • Osobní anamnéza - věk při počátku obtíží ( 1., 2., 3., 4. dekáda ??) • Pečlivá a cílená rodinná anamnéza - výskyt podobných obtíží u rodičů ?? u sourozenců ?? u jiných příbuzných ??, přenos nemoci z otce na syna ?? nejlépe je vidět a vyšetřit příbuzné osobně !! • EMG - potvrzení neuropatie, určení typu neuropatie (axonální x demyel.), distribuce neuropatie Bez těchto údajů nemá smysl a nebude možné provádět složitá DNA vyšetření

34. Evropská i celosvětová spolupráce lékařů i vědců na problematice CMT • Evropské CMT consorcium – centrum v Antwerpách • Severoamerické CMT consorcium • Sdružení pacientů s CMT - Americká CMT Association

35. Děkuji za pozornost R. Mazanec O. Horáček P. Smetana A. Kobesová M. Bojar V. Beneš III. L. Baránková E. Mikešová J. Haberlová I. Sakmaryová www.websiska.cz/C-M-T