1. 抗癌药物Anticancer drugs 参考书目：抗癌药物的化学与药理学，原著David E. Thurston，主译刘吉成，人民卫生出版社，2008 Tumor/neoplasm: 非正常组织团块导致的细胞过度增殖，组织异常生长。控制细胞生长机制失控。 Cancer: 单个/多个细胞生长失去控制的疾病。一般根据其产生部位的组织类型命名 Facts: 死亡率居第二位 1/3 一生中患癌症，全球约2200万患者，每年新增约1000万 ¼ 因癌症而死亡，主要死因是原发性肿瘤通过细胞转移机制扩散(metastasis) 治疗费用昂贵，~10万美元/年/人（美国） 主要治疗手段为手术、放射治疗和化学治疗，unmet market

2. Oncogenes: 致癌基因 • Tumor suppressor genes: 肿瘤抑制基因，如p53 • Tumorigenesis: 多步骤，基因在不同位点发生修饰，点突变/chromosomal translocations • 同时满足6种变化(Weinberg) • 生长信息自足 / 对生长抑制信息不敏感 / 对细胞凋亡的规避 / 复制潜能失去控制/ 持续的血管形成 / 组织侵犯和转移 （Cell 2000 )

3. （Cell 2011) • 抗癌药物分类： • 作用于DNA的药物（氮芥，1940s) • 抗代谢药（甲氨蝶呤，1950s) • 抗微管蛋白剂（紫杉醇、长春碱，1990s) • 分子靶向药物（Gleevec,2000s) 致癌因素： 内因：突变 / DNA插入或缺失 / 表观遗传改变 / 转录或翻译机制失误 / 遗传 外因：病毒（EB） / 细菌感染 / 化学污染 （氯乙烯，石棉）/a, b, g,X射线，UVC

4. 抗肿瘤药物分类 • 直接作用在DNA的药物 • 烷化剂 （肼、氮芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亚硝基脲） • 铂配合物 • DNA序列选择性药物 • DNA拓扑异构酶抑制剂 • 2. 抗代谢药物 • 3. 抗微管蛋白 • 4. 分子靶向药物

5. 1. 直接作用于DNA的药物 干扰DNA的合成加工细胞凋亡 （非选择性，毒性） 1.1 烷化剂: 用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合 烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使DNA断裂或使复制时碱基配对错码，DNA结 构功能损坏细胞死亡 1.1.1 Dacarbazine: 治疗黑色素瘤

6. Temozolomide（1990后） 治疗恶性胶质瘤和黑素瘤，高F, 可进入CNS，DNA大沟处G甲基化，稳定的小分子CO2和N2推动反应 机理推测： DNA修饰中，Mismatch repair enzymes(MMRs)检测出O6-MeG-T，不断切除错误的T,置换为T,死循环激活细胞周期中止 （MMRs活性低的细胞系对Temozolomide耐受） MMRs活性缺失时：细胞释放O6-alkylgunine-DNA-alkyltransferase，定量清除O6的药物修饰耐药性

7. ET-743, Yondelis, 使双螺旋向大沟处弯曲 抑制细胞周期（non p53-dependent apotosis) 和TC-NER途径，形成失活的核酸酶/ET-743/DNA复合物无法修复的DNA单链断裂，细胞周期停滞于G2期+DNA合成抑制； 抑制c-jun, c-fos等基因表达 选择性阻断人恶性肉瘤细胞MDR1(multidrug resistance gene, MDR1)的转录活性。

8. 1.1.2 氮芥类 不同长度的化学桥连接两个DNA烷化集团，在同一条/两条互补链上碱基烷化。 耐药性：DNA修复酶识别交联导致的DNA螺旋变形，切除该加和物。 Chlorambucil,苯环吸电子基降低Cl活性，药效最慢，毒性最小 氮芥chlormethine 发现源于芥子气，淋巴抑制，白血球明显减少。 毒性大，DNA水平无选择性

9. 其他类氮芥 提高靶向性，以天然物为载体，提高选择性 Melphalan 氨基毒性 酰化后疗效相同，毒性低 Prednimustine（治疗淋巴瘤） 一些肿瘤细胞中存在甾类激素受体 烷化剂和激素双重作用，选择性好

10. Cyclophosphamide 环磷酰胺 抗癌谱广，磷酰胺不稳定，在pH4.0-6.0水溶液中遇热水解（早期认为是氮芥Prodrug) 强吸电子基，降低N原子亲核性，体外无活性，体内代谢生成磷酰氮芥，强烷化剂（生物前体型药物） 对肿瘤细胞选择性强，毒性低 丙稀醛可由美司钠中和

11. 环磷酰胺合成

12. 1.1.3 氮丙啶类 （乙撑亚胺类） Thiotepa 前药，P450转化 Diaziquone 作用基团：醌、氮丙啶、氨基甲酸酯 DNA小沟G的N2优先形成加合物 肿瘤中心血供不足而含氧量低，可选择性发生醌基还原。治疗上消化道癌，乳腺癌，浅表膀胱肿瘤 水溶液不稳定，酸碱高温下加速分解 丝裂霉素-C，Mitomycin-C 1958年从Streptomyces caespitosus培养液中提取的光谱抗肿瘤抗生素

13. 1.1.4 甲磺酸酯类(非氮芥类烷化剂） 白消安busulfan

14. 1.1.5 亚硝基脲类（nitrosoureas) Carmustine 易通过BBB，可治脑瘤 酸性下稳定，碱性条件分解生成CO2 亚硝基使N原子与相邻羰基之间的键不稳定，分解生成亲核性试剂，DNA产生烷基化 lomustine Ranimustine 易透过BBB，对骨髓有抑制毒性 以糖为载体，增加水溶性，降低毒性

15. 1.2 铂配合物 1960s偶然发现, Rosenberg在含E-coli的发电细胞中铂金电场中有顺铂化合物，能阻止细胞分裂。细胞毒性，对肿瘤有抑制作用 活泼离子与DNA分子两个嘌呤碱基络合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA断键，顺式与DNA作用，反式无效 顺铂Cisplatin 共平面，反式无效;固态、室温稳定，水溶液中不稳定，能逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，加热170o转化为反式，270o分解 结合长春碱治疗睾丸癌完全缓解率59%，卵巢癌30%

16. 顺铂的结构改造 卡铂Carboplatin 毒性小，水溶性好 治疗晚期卵巢癌和小细胞肺癌 耐受更好，骨髓移植更明显 Oxaliplatin, 治疗转移性结直肠癌 剂量限制性毒性

17. G A T C C T A G 1.3 DNA序列选择性药物 SJG-136 (Phase II，卵巢癌等) Pyrrolobenzodiazepine 二聚体 SJG-136的亚氨基团和G的N2共价结合，在DNA小沟形成链间交联。很少有分子暴露在沟外，无螺旋结构扭曲，避免DNA修复酶对加合物的识别。 Bizelesin, SJG-136类似物，经化学转化失去Cl形成双环丙烷和醌。 跨间距6 bp, 交联反向DNA的两个A的N3部位。 严重骨髓抑制

18. DNA嵌入剂 结构形状扁平，由三至四个合并芳香环组成，嵌入DNA分子，平面集团与螺旋的轴线垂直并通过氢键和范德华力与上下碱基对相互作用。许多优先选择富含GC序列 机制1：结合DNA，干扰DNA转录等过程 机制2：结合DNA与拓扑异构酶，片段断裂 机制3：结合细胞膜，改变膜流动性和离子通道，干扰细胞内生化平衡 毒性：半醌结构行车导致自由基或羟基产生，螯合Ca2+,Fe2+, DNA和细胞损伤，心脏毒性 Doxorubicin广谱抗癌 Daunorubicin Aclarubicin

19. Idarubicin, the only oral/IV drug in anthracyclines epirubicin 三环类： Mitoxantrone, 优先结合富含GC DNA被切开 Dactinomycin放线菌素D

20. Dactinomycin, 吩噁嗪环嵌入DNA GC 环肽位于DNA小沟

21. DNA切割剂 Fe（II）离子复合物和氧作用产生自由基，导致单/双链断裂 嵌入DNA，sulfonium结合DNA磷酸盐残基 药物摄取/与DNA/组蛋白成氢键 序列选择性的结合肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂

22. 1.4 DNA Topoisomerases inhibitors DNA拓扑异构酶参与DNA分裂、退火和拓扑状态，催化形成染色体DNA的超螺旋和解旋。若DNA不解旋，信息转录终止，相关蛋白不能合成，细胞死亡。 Topo I 在DNA单链上造成瞬时缺口，Pi和酶的Y结合，旋转释放DNA超螺旋压力，重新连接两端。 Topo II同时剪除双链DNA DNA拓扑异构酶的抑制，可中断DNA的复制/转录，抗肿瘤药物的重要靶点 肿瘤细胞生长/繁殖>>正常细胞 选择性毒性

23. Topo I inhibitors 喜树碱camptothecin Topo I inhibitor 共价结合topo I/DNA断裂复合物 碱性水溶液中内酯开环 毒性大，水溶性差 Topotecan, 加入羟基和二甲氨基增加溶解度。 中性条件内酯开环，无活性。S期 代谢 SN-38细胞毒性200~2000X Irinotecan, 前药，S期

24. Topo II inhibitors Podophyllotoxin鬼臼毒素 美国mandrake根茎提取的生物碱 Etoposide 治疗支气管小细胞癌，效果最好 抑制Topo IIa, Topo IIb teniposide Amsacrine 有效性/毒性类似doxorubicin