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预防和治疗移植物抗宿主病 (GVHD) 的新策略

预防和治疗移植物抗宿主病 (GVHD) 的新策略. Simrit Parmar, MD Stem Cell Transplant & Cellular Therapy BTG2013, Hong Kong. 急性 GVHD 的危险因素. HLA 配型不合 年龄增加 供受者性别不同 所患疾病类型和状态 放疗数量和移植预处理方案的强度 氨甲蝶林和环孢素或他克莫司的剂量. 急性 GVHD: 病理生理. 1. 受者状况. 3. 细胞和 炎症因子效应器. 2. 供者 T 性别激活. 急性 GVHD. 急性 GVHD

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预防和治疗移植物抗宿主病 (GVHD) 的新策略

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Presentation Transcript

  1. 预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)的新策略 Simrit Parmar, MD Stem Cell Transplant & Cellular Therapy BTG2013, Hong Kong

  2. 急性 GVHD的危险因素 • HLA 配型不合 • 年龄增加 • 供受者性别不同 • 所患疾病类型和状态 • 放疗数量和移植预处理方案的强度 • 氨甲蝶林和环孢素或他克莫司的剂量

  3. 急性 GVHD: 病理生理 1. 受者状况 3. 细胞和 炎症因子效应器 2. 供者 T 性别激活

  4. 急性 GVHD • 急性 GVHD • 主要发生于植活前后. • 以往错误定义为发生于移植后100天内的GVHD. • 3个主要受累器官: • 皮肤: 皮疹 • 胃肠系统: 恶心 / 呕吐和腹泻 • 肝功异常: 典型的是於胆 (黄疸). • 同胞移植发生率为 9-50%. Vigorito et al. Blood 2009

  5. 急性 GVHD: 生存与复发 • Grade 0 acute GVHD — hazard ratio (HR) for TRM: 1.0 • Grade I — HR 1.5 (95% CI 1.2-2.0) • Grade II — HR 2.5 (95% CI 2.0-3.1) • Grade III — HR 5.8 (95% CI 4.4-7.5) • Grade IV — HR 14.7 (95% CI 11-20) • Grade 0 acute GVHD — hazard ratio (HR) for relapse 1.0 • Grade I — HR 0.94 (95% CI 0.8-1.2) • Grade II — HR 0.60 (95% CI 0.5-0.8) • Grade III — HR 0.48 (95% CI 0.3-0.8) • Grade IV — HR 0.14 (95% CI 0.02-0.99) D E A TH R E L AP SE

  6. “很好，否则我将送你去做移植” “我告诉你，你做完后，就会带上尿布” “你想接受小剂量 vidaza 或全身皮肤脱落?”

  7. GVHD 的预防

  8. “没有免费午餐” 原则 GVHD GVHD • 复发 • 排斥 • 延迟免疫重建

  9. HCT 中的免疫功能 • 临床医学中免疫功能异常很多见 • 疾病控制的主要机制是依赖 GVT 反应, 然而异基因移植中的 GVHD是主要障碍 • 控制 GVHD可使异基因移植用于其他临床状况，如 自身免疫性疾病和器官移植中诱导免疫耐受

  10. GVHD 在2个时代的风险 Gooley et al. N. Engl. J Med 363:2091, 2010

  11. 2x105 cells/well Absolute light emission CD4+ CD8+ luc+ reporter mouse H-2q/Thy1.1H-2d/Thy1.2 B220+ NK1.1+ FVB/N Bone Marrow Gr-1/Mac-1+ BM 0.00 0.05 0.10 0.15 BM BM T Balb/c WT B B M T Splenocytes bAct Luciferase 2A eGFP luc+ 异基因 HCT 体内供者细胞光发射追踪

  12. 急性移植物抗宿主病的发生 Beilhack, A. et al. Blood. 2005. 106:1113

  13. 急性 GVHD 的演变

  14. 预防 GVHD 的方法 • 药物 • CNI/MTX • CNI/MTX vs Rapa/MTX • 移植物来源 • BM vs PBPC • MRD vs URD vs UCB • T 细胞去除 • CD34 选择 • ATG, Campath • 免疫调节

  15. 调节 反应 免疫功能的调节 • 对健康和疾病是最重要的 • 免疫反应的划分 • 细胞因子 • 调节T 细胞 (Treg, NK-T, iTreg, others) T 调节细胞 T 效应细胞 CD4+ T Cell Subsets

  16. CD4+CD25+调节 T 细胞 • 调节免疫反应的主要细胞群 • 表达转录因子FoxP3 • 动物模型和人体中，FoxP3 缺陷或突变造成自身免疫结果 • 混合淋巴反应(MLR)中，细胞接触依赖的异体反应抑制 • 动物模型中，预防器官特异的自身免疫疾病 (如 IBD, 糖尿病) • 体外，IL-10和 TGF-涉及介导抑制效应

  17. 调节 T 细胞 • 伴有aGVHD的异基因 HCT 受者 的 Treg 频率低于无aGVHD者的40%. • Treg 频率随着aGVHD的严重性而降低. • aGVHD 发生时 Treg 频率预示疗效. Magenau et al. BBMT. 2010.

  18. 循环中 Tregs 预示OS 63% 38% Magenau et al. BBMT. 2010.

  19. 以保留GVL来控制 GVHD Survival [%] Time [d] post BMT BM only Tcon Tcon + Treg 5000 5000 Death from GVHD TCD BM only, n = 14 d5 TCD BM + Tcon, n = 15 TCD BM + Tcon + Treg n = 9 100 500 20000 d15 1000 Relative Signal Intensity Edinger et al. Nature Medicine 9:1144, 2003

  20. 临床移植Treg的挑战 • Treg是细胞群 • 缺乏临床分级药物分离和可能应用的独立标志 • 人体临界功能分析 • 调节需要

  21. 扩增CB Tregs 显示 FOXP3 去甲基化并抑制 alloMLR

  22. 3rd Party CB Tregs 防止 GVHD

  23. 通过GFP和荧光素进行体内跟踪 Treg

  24. dorsal Treg Treg+PBPC Day -1 Day 0 Day 3 Day 10

  25. dorsal Treg Treg+PBPC Day -1 Day 0 Day 3 Day 10

  26. dorsal Treg Treg+PBPC Day -1 Day 0 Day 3 Day 10

  27. dorsal Treg Treg+PBPC Day -1 Day 0 Day 3 Day 10

  28. ventral Treg Treg+PBPC Day 3 Day 10

  29. 推荐的 I 期临床试验

  30. 下一步: 应用Treg的过继免疫治疗 MMF+Sirolimus

  31. 患者接受Treg 剂量 > 30x105/kg临床结果

  32. 半相合移植计划(Stanford) Endpoints: Chimerism Immune reconstitution Acute and chronic GVHD EFS, OS CD34+ cell selected graft CD4+CD25+ Treg CD4+/CD8+ Tcon Mel, TT, Flu + Thymoglobulin@ Day -10 0 +14 +16 5-10 x 106/kg 105/kg 3x105/kg 106/kg Cell Dose BB IND13923

  33. Gate on CD4CD25+high Starting fraction Final fraction Cells (x109) 1060 (540-1370) 280 (202- 390) %CD4CD25 3.0 (1.5-7.45) 92.4 (90-97.1) N° cells (x 106) 330 (221-1020) 256 (185.6-365.4) %CD4CD25high 0.3 (0.12- 0.89) 33.6 (14.4-39.6) N° cells (x 106) 36.12 (19.98 - 84) 68.6 (20.9-143) Gate on CD4CD25+ CD25 CD4 FoxP3 CD127 选择 CD4+CD25+ Tregs (U. Perugia) 1st step: Depletion of CD8+/CD19+cells Immunomagnetic Selection of CD4+CD25+Cells 2ndstep: Enrichment of CD25+ cells Fox P3+ cells 71.9 ± 15 %

  34. 免疫重建模型 Recovery of CD4+ and CD8+ T cell subpopulations Spectratyping Donors Complexity score Months after transplant

  35. CMV 再激活情况 Tregs Group Evaluable Patients Days after transplant Patients with CMV reactivation p<0.05 Control Group Days after transplant

  36. 结果 – U. of Perugia 中位追踪 18.5 个月 (范围 16.1-27.6) 无事件生存 12/26 (46%) • 相关毒性的治疗: • 静脉阻塞病 (3) • 多器官衰竭 (1) • 急性 GVHD III-IV级 (2) • 严重感染 (7) • 复发 (AML 1) D’Ianni et al. Blood 2011

  37. 结论 • GVHD 仍是异基因HCT后最重要的并发症 • 鼠的研究已证实，免疫调节在控制免疫反应功能异常（包括GVHD ）中起重要作用 • 临床移植正在进行中，并已经有了有前景的早期结果

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