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Trastornos de la diferenciación sexual y bloqueos suprarrenales

Trastornos de la diferenciación sexual y bloqueos suprarrenales. Dra Roopa Mehta Departamento de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Introducción. Diferenciación sexual normal: 3 componentes Cromosómico Gonadal Fenotipo

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Trastornos de la diferenciación sexual y bloqueos suprarrenales

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Presentation Transcript

  1. Trastornos de la diferenciación sexual y bloqueos suprarrenales Dra Roopa Mehta Departamento de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

  2. Introducción • Diferenciación sexual normal: 3 componentes Cromosómico Gonadal Fenotipo Anormalidades en cualquier etapa puede resultar en desordenes del desarrollo sexual

  3. Diferenciación sexual Cromosómico Cariotipo normal consiste de : 46 cromosomas 22 pares de cromosomas autosomales 1 par de cromosomas sexuales XX o XY La presencia de una cromosoma Y normal determina el desarrollo de testículos (48XXXY, 47XXY)

  4. Diferenciación sexual Gonadal La gónada en el embrión es bipotencial- puede desarrollar en ovario o testículos dependiendo de que genes están expresados El desarrollo del testículos es iniciado por la activación de gen SRY ubicado en el cromosoma Y cerca al región pseudoautosomal Los testículos desarrollan a los 7 semanas Los ovarios desarrollan a los 13-16 semanas

  5. Diferenciación sexual

  6. Diferenciación sexual • Otros genes necesarios para el desarrollo del testículos incluyen: WT1 Involucrado en desarrollo renal y gonadal SF-1 Involucrado en desarrollo adrenal y gonadal: regulación de genes involucrados en esteroidogenesis (en la célula Leydig) SOX9 Expresión en gónada bipotencial: expresión persiste en las células sertoli DAX-1 Baja expresión cuando hay desarrollo de testículos • El desarrollo de ovario parece que ocurre en la ausencia de los genes determinantes de testículos

  7. Diferenciación sexual • Fenotipo Refiere a los genitales internos y externos y las características secundarias El fenotipo masculino depende de la secreción de AMH/ MIS de las células Sertoli (anti-müllerian hormone/ müllerian inhibiting substance) y testosterona de células Leydig La diferenciación de los genitales internos y externos inicia a los 8 semanas de la gestación

  8. Diferenciación sexual • AMH actúa en una manera local causando supresión del conducto mülleriano ipsilateral (fallopian tubes, uterus, 1/3 vagina) • Testosterona estimula la diferenciación de los conductos Wolffianos (epididymis, vas deferens, seminal vesicles, ejaculatory ducts)

  9. Diferenciación sexual • En la presencia de un ovario funcional (y en la ausencia de un testículo) la diferenciación de estructuras Müllerianos ocurre y los conductos Wolffianos se desaparecen. • Un fenotipo femenino se desarrollará en ausencia de una gónada; pero estrógeno es necesario para maduración del útero y mamas

  10. Diferenciación de sexo masculino: hormonas • Wolffian ducts are maintained by testosterone (T) produced by Leydig cells. Müllerian ducts regress under the influence of AMH produced by fetal Sertoli cells, acting through the AMH receptor. The urogenital sinus and external genitalia are virilized by dihydrotestosterone (DHT), resulting from the reduction of testosterone by the enzyme 5a-reductase (not shown). T and DHT act through the same androgen receptor.

  11. Diferenciación sexual: genitales internos y externos

  12. Desordenes de diferenciación cromosómico/ gonadal • Síndrome de Klinefelter • Síndrome de Turner (disgenesis gonadal) • Disgenesis gonadal 46XX y 46XY (estrías gonadales bilaterales, fenotipo femenino, no estigma de Turner, infantilismo sexual, estatura normal o alta, eunucoidismo) • Hermafroditos verdaderos (tienen tejido ovárico y testicular- ovotestis)

  13. Síndrome de Klinefelter • 47XXY • “Non disjunction” (no separación) de los cromosomos sexuales durante gametogenesis (primero o segundo división meiotico ) Incidencia 1:1000 hombres Manifestaciones clínicas: Testículos pequeños (<3cm y firmes), infertilidad (hipogonadismo primario), ginecomastia, eunucoidismo, desordenes de personalidad o dificultades de aprendizaje, venas varicosas

  14. Síndrome de Klinefelter • Fisiopatología: Hialinización de los tubulos seminíferos • Diagnosis: Cariotipo Manifestaciones clínicas (ginecomastia, arm span 2cm > height, lower segment > upper segment) Azoospermia >LH y FSH <Testosterona

  15. Síndrome de Klinefelter • Tratamiento: -Tx re-emplazo con testosterona (virilización, libido, mineralización ósea) -Cirugía para ginecomastia es necesario a veces La incidencia de cáncer de mama es 20x mas alto que en hombres normales >riesgo de carcinomas extragonadales de células germinales

  16. Síndrome de Turner • 1 : 5000 mujeres • Cariotipo 50% 45X 25% 45XX/45X 25% anormalidades estructurales; isocromosomos, fragmentos del X, anillos • 99% de fetos 45X no sobreviven a partir de 28 semanas, 15% de abortos en el primer trimestre tienen 45X

  17. Síndrome de Turner

  18. Síndrome de Turner • Características fenotipo femenino- infantilismo sexual estrías gonadales bilaterales amenorrea primaria estatura baja anormalidades congénitas Dx prenatal: amniocentesis o CVS U/S: <crecimiento fetal y nuca translucida

  19. Síndrome de Turner • Manifestaciones clínicas Infancia: Linfedema, cuello alado, tórax prominente (en quilla) (40%), implantación baja de cabello, ptosis, defectos cardiacos, válvula aórtica bicúspida, coartación de la aorta (10%), malformaciones del tracto urinario (50%) y riñón en herradura

  20. Síndrome de Turner

  21. Síndrome de Turner

  22. Síndrome de Turner Niñez: Estatura baja, cuello corto, uñas hipoplásicas, cubitus valgus, micrognatia, escoliosis, otitis media, lunares múltiples, enfermedad autoimune de tiroides (Hashimoto) Adultos: Falla de la pubertad y amenorrea primaria, HTA, obesidad, dislipidemia, ICHO y DM2, enf CV, dilatación de la raíz aórtica, osteoporosis

  23. Síndrome de Turner • Genitales internos y externos femeninos • La estatura baja es por insuficiencia de haplotipo de gen PHOG/SHOX en el región pseudoautosomal de X y Y • Considerar el diagnóstico en: Estatura baja (>2SD a bajo del promedio por edad)- 133-153cm Anormalidades somáticas Retraso en la pubertad con elevación de LH

  24. Síndrome de Turner • Tratamiento Multidisciplinaría Cardiología Nefrología Endocrinologia -Tx con hormona de crecimiento 8-10cm/ 3-7años -Estrógenos (baja dosis) a los 12-14 años para inducción de desarrollo de mamas, útero, crecimiento y mineralización ósea. -Iniciar progesteronas después del primer año del tx con estrógenos

  25. Disgenesis gonadal mixta • 46XY/45X mosaicismo • Fenotipo variable femenino como TS/ genitales ambiguos/ masculino con testículos • Gonadectomia recomendable para prevención del gonadoblastoma

  26. Pseudohermafrodismo • Un pseudohermafrodito masculino tiene testículos pero sus genitales internos y/o externos muestran virilización incompleta • Un pseudohermafrodito femenino tiene ovarios pero sus genitales externos están ambiguas /masculinos en apariencia

  27. Pseudohermafrodismo masculino CAUSAS • Hipoplasia/ agenesis de las células Leydig – Mutación en el receptor de LH No respuesta a hCG y LH- deficiencia en la producción de testosterona y DHT- no virilización de los genitales internos y externos Fenotipo típico - genitales externos femeninos + vagina corta

  28. Pseudohermafrodismo masculino • Desordenes del síntesis de testosterona: • Defectos de las enzimas afectando síntesis de corticosteroides + testosterona (Hiperplasia adrenal congénita) StAR def, 3-beta hydroxysteroid dehydrogenase def, 17-alfa hydroxylase def 2. Defectos de enzimas afectando síntesis de T en testículos e.g. 17,20 lyase def

  29. Pseudohermafrodismo masculino • Desordenes del acción de los andrógenos: • Síndrome de resistencia a los andrógenos (completo o incompleto) • Defectos en el metabolismo del testosterona en el tejido (5-alfa reductase deficiency) T---DHT Genitales externos ambiguos (vagina corta, microphallus/ hipospadias), diferenciación de genitales internos normales, testículos ubicados en labia o canal inguinal. Durante pubertad, hay virilización de hombres. Dx. >>T/DHT

  30. Síndrome de resistencia a los andrógenos: Testicular feminización • 46XY • Mutación en el receptor de andrógenos resulta en resistencia a los andrógenos • Testículos bilaterales (canal inguinal) • Ausencia de conductos Wolffianos • Genitales externos ambiguos- apariencia femenino + vagina corta • Durante pubertad desarrollan características sexuales secundarias femeninas- no menarca

  31. Síndrome de resistencia a los andrógenos: Testicular feminización • La resistencia a los andrógenos resulta en >LH; provocando >T y >E (conversión periférica) • Dx: hCG causa elevación en niveles de testosterona; niveles de DHT normales • Tx: Género femenino, orquidectomía para reducir riesgo de neoplasias gónadales, terapia de re-emplazo con estrógenos

  32. Pseudohermafrodismo masculino • Desordenes del desarrollo del testículo: • Disgenésia gonadal 46XY Disgenésia gonadal pura: Estrías gonadales bilaterales, conductos müllerianos, no virilización (fenotipo femenino) Testículos disgenéticos: Producen suficiente MIS causan regresión del desarrollo uterino/ virilización parcial

  33. Pseudohermafrodismo masculino Mutaciones / deleciones de genes promoviendo desarrollo de tejido testicular (WT1, SF1, SRY, SOX9, DAX1) o sobre expresión de factores anti-testicular (DAX1, Wnt1) Cirugía para gónadas disgenéticas

  34. Pseudohermafrodismo masculino • Síndrome del testículo evanescente Regresión del desarrollo de los testículos No conductos müllerianos (MIS adecuado) (<8sem- XY disgenesis gonadal (fenotipo fem) >8sem- anorchia (fenotipo mascul pero no tejido testicular)

  35. Pseudohermafrodismo femenino CAUSAS • Hiperplasia adrenal congénita virilizante 21 hydroxylase deficiency 11-beta hydroxylase def • Def de aromatasa P450 • Transferencia de andrógenos de la circulación maternal

  36. Síntesis de esteroides

  37. Hiperplasia adrenal congénita • Herencia autosómica recesiva • Falla en síntesis de cortisol • Falla en síntesis de aldosterona • Elevación de precursores esteroideos • Andrógenos • Deoxicorticosterona

  38. Hipercalemia y pérdida de sal • Deficiencia mineralocorticoide • Deficiencia de CYP 21A2 • Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa • Hiperplasia adrenal lipoide congénita

  39. Hipertensión e hipocalemia • Exceso de deoxicorticosterona • Deficiencia de CYP 11B1(11-beta hidroxilasa) • Deficiencia de CYP17 (17 hidroxilasa)

  40. Virilización o hirsutismo • Pseudohermafroditismo femenino o hirsutismo • Deficiencia de CYP21A2 (21-hidroxilasa) • Deficiencia de CYP11B (11-beta hidroxilasa)

  41. Hipogonadismo o pseudohermafroditismo masculino • Deficiencia de CYP17 • Deficiencia de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa • Hiperplasia lipoide congénita

  42. Deficiencia de 21-hidroxilasa

  43. Deficiencia de 21-hidroxilasaEpidemiología • 90% de los casos de hiperplasia adrenal congénita • Incidencia 1:15,000 • 1: 28, 000 chinos • 1: 5,000-23, 000 raza blanca • 1: 280 esquimales Yupik, Alaska

  44. Deficiencia de 21-hidroxilasaGenética • Genes CYP21A1 (pseudogene no-funcional) y CYP21A2 • Cromosoma 6p21.3 • 90% homólogos • Intercambio de material genético • Translocación de CYP21A1 a CYP21A2 • 15% de alelos afectados • “Microconversiones” mutaciones puntuales • 75% de los alelos afectados • Grandes conversiones genéticas en 10%

  45. Pacientes sin actividad enzimática Pacientes con baja actividad Pacientes con 20-60% de la actividad normal Heterocigotos para mutaciones de CYP21A2 Forma perdedora de sal Forma virilizante simple Forma no clásica Leves alteraciones Deficiencia de 21-hidroxilasaGenotipo vs fenotipo

  46. Deficiencia de 21-hidroxilasaCuadro clínico • Forma clásica • NEONATOS • Forma simple virilizante • Ambigüedad genital (pseudohermafroditismo en mujeres) • Forma perdedora de sal • Hiponatremia, hipercalemia • 2 primeras semanas de vida • Virilización en mujeres • Niños • Pubertad precoz • Forma no clásica o de inicio tardío (1:100) • Hirsutismo y alteraciones menstruales

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