1 / 59

Mitokondriesykdommer i Norge

Mitokondriesykdommer i Norge. Laurence Bindoff Universitet i Bergen. Oversikt. Bakgrunn Hva gjør mitokondrie Hva jeg mener med mitokondriesykdom spesielle aspekter Klinikken Hvordan utreder man Hva finnes i Norge av pasienter og hjelp! Eksempler. Energi produksjon. OGSÅ

alpha
Télécharger la présentation

Mitokondriesykdommer i Norge

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Mitokondriesykdommer i Norge Laurence Bindoff Universitet i Bergen

  2. Oversikt • Bakgrunn • Hva gjør mitokondrie • Hva jeg mener med mitokondriesykdom • spesielle aspekter • Klinikken • Hvordan utreder man • Hva finnes i Norge • av pasienter og hjelp! • Eksempler

  3. Energi produksjon OGSÅ Fett oksidasjon Uridin syntese Urea cycle enzymes + others Hva gjør mitokondriene?

  4. karbohydrat Fett, Protein Metabolisme NADH Flavoproteins Respirasjons - kjede Krebs ß-oxidation ATP ENERGI

  5. OUT I c c Q Inner mito membrane III IV Q II IN V Respirasjonskjeden • 5 store komplekser • Ligger i den indre mitokondrie membranen

  6. H+ I e- Q pool Q Q e- NADH NAD+ FADH2 FAD+ Krebs β-oxidation ETF Flavoproteins Krebs β-oxidation Respirasjonskjeden Proton motive force H+ H+ OUT c c e- Q c e- Inner mito membrane e- III IV Q II e- IN e- V • O2+ 2H H2O ADP + Pi ATP H+

  7. OUT c c I Q c III Q Q pool Inner mito membrane Q IV Q II IN V Mitochondrial DNA Mitokondrienes genetikk Nucleus 87 proteiner bare som inngår i respirasjonskjeden!

  8. OH D-loop T F 12S rRNA cyt b Heavy Strand P V 16S rRNA E ND 6 L ND 5 Light Strand ND 1 L S I Q H M ND 4 ND 2 A W N ND 4L C OL Y R ND 3 S G COX 3 COX1 D K 8 6 COX 2 ATP ase Mitokondrie DNA • Sirkulær (16,5kb), • Kodes for 13 RC proteins, 22 tRNA, 2 rRNA • Arv • maternal • Polymorphisk • høy mutasjons rate • Multiple kopier • 2 - 10

  9. Threshold (terskel) Disease [Functionally recessive] Normal >90% Heteroplasmy & threshold 100 80 % mutant Degree of heteroplasmy 0 Phenotype

  10. OUT c I c Q Q pool c Inner mito membrane Q Q III IV Q II IN V Respirasjonskjeden Ubiquinone Mobile electron carrier Cytochrome c Mobile electron carrier Complex 3 11 subunits: 1 mtDNA encoded Complex 1 46 subunits: 7 mtDNA encoded Complex 4 13 subunits: 3 mtDNA encoded Complex 2 5 subunits; NO mtDNA encoded Complex 5 12 subunits: 2 mtDNA encoded

  11. Assembly • Transport • Uptake OUT c c mtDNA homeostasis I Q c III Q Q pool Inner mito membrane Q IV Q II IN V Kjernegen – svært viktige Respiratory chain mtDNA

  12. Eksempel 1 - Protein import

  13. 2 - mtDNA replikasjon SSB POLG2 mtDNA Twinkle dNTP’s POLG1 ADP ATP ANT1

  14. 3- sammensetting av cytochrome oxidase

  15. Oppsummering • Respirasjonskjeden frigjører energi fra matstoffene og gjør det tilgjengelig for kroppen • Mitokondria innholder eget arvestoff • Både struktur og funksjon avhenger av tett samarbeid mellom kjerne og mitokondrielle gener • Dette betyr at det finnes mange muligheter å generere sykdom på

  16. Neurodegeneration Apoptosis Cancer Reactive oxygen species Ischaemia MEN, i tillegg Drug metabolism Energy production

  17. Mitokondriesykdommer

  18. Det kliniske problemet -1 • Mitokondriesykdommer • Can affect any tissue • all tissues have mitochondria • Can present at any age • from birth to >80 • Demonstrate any pattern of inheritance • autosomal, X-linked, maternal

  19. Rammer vev med Høy energi behov Differensierte (ikke delings kapasitet) Muskel Øye Hjernen Pankreas Hjerte HVER og ALLE Det kliniske problemet -2

  20. Sverige (2001) Innsidens hos barn <16 = 1/11,000 Storbritannia (2005) nyeste tall 1:5000 Finland MELAS 1:3500 Australia (2003) prevalens 1:20,000 Her ble det undersøkt KUN kjente genetiske defekter derfor er dette et stort og økende problem Hvor stort er problemet

  21. I Norge? • Vanskelig å vite ennå • Oversikt mest voksen pasienter (G71.3) • 46 med sikker mitokondriesyk. • sikker mito = histokjemisk mosaikk eller biokjemisk

  22. Diagnose avhenger av: • Klinisk oppmerksomhet • Må kunne gjenkjenner klassiske fenotyper • Vær observant for de som kan være mitokondrielt • visse kombinasjoner • Målrettet undersøkelser

  23. Appropriate investigation Clinical Recognisable phenotype Suspect phenotype blood Muscle biopsy Genetic analysis Muscle biopsy Genetic analysis Biochemical analysis Molecular diagnosis

  24. OUT c c I Q c Q III Q Q pool Inner mito membrane IV Q II IN V - muskelbiopsi + Cytochrome c oxidase Succinate dehydrogenase

  25. D-loop T F 12S rRNA cyt b P V E 16S rRNA ND 6 L ND 5 14484 3460 ND 1 L Deletion CPEO/KSS LHON S I H Q M 11778 ND 4 ND 2 A W N ND 4L C R Y ND 3 S G COX 1 COX 3 D MERRF A8344G K mtDNA mutasjoner MELAS A3243G > 100 mutasjoner

  26. Diagnostisering og Utredning • Krever klinisk og laboratorisk kompetanse

  27. Utredning – er enkel! • Send pasient til meg! (ferdig med det?) • Det holder ikke!! • Ta opp anamnesen og undersøker pasienten – og så send pasienten til meg! • Ikke det heller! • Gjør absolutt hva dere vil med pasienten, MEN IKKE tar muskelbiopsien før du sender dem til meg

  28. Eksempel • Woman born ’63 • Previously healthy, nurse • Hyperglycaemia 2004 • incidental finding, diet controlled • Sudden onset tinnitus • Mother - muscle cramps & deafness • A brother DM + deafness • Clinical neurological exam normal diabetes & deafness

  29. Man born ’68 Previously healthy April ’04 Found comatose and fitting unwell for 2 weeks Nausea, headache, reduced hearing Partial recovery December ’04 - ataxia, dysarthria; proximal weakness; areflexia, cognitive decline, cardiomyopathy Eksempel

  30. April 04 December 04

  31. diagnosen - diagnosene?

  32. 3243A>G mtDNA mutation last cycle ”hot” PCR 3243A>G mutation in tRNAleu(UUR) mtDNA

  33. MELAS A3243G A3252G T3271C T3291C T3291C G1642A T9957C MELAS No phenotype genotype correlation A3243G or CPEO or Myoclonic Epilepsyor Diabetes/Deafness svær fenotypisk variasjon

  34. Eksempel No COX negative fibres! • 24 yr old ♀ • Exercise dyspnoea from age of 8. • Now - stops after one flight of stairs. • Exercise can precipitates muscle pain lasting hrs – days • Biopsy • Combined SDH & COX • Ragged brown fibres

  35. P L G M M OH D-loop T F 12S rRNA cyt b P V 16S rRNA E ND 6 L ND 5 Light Strand ND 1 L S I H Q 100 M ND 4 ND 2 80 A W N ND 4L C R Y 60 ND 3 S % level of13271T>C mutation G COX 1 40 COX 3 D COX 2 K 6 8 20 ATP ase 0 Non-RBF RBF A “new” ND5 mutation T13271 C Non RBF RBF

  36. Tissue distribution & family

  37. Viser hva man må gjøre for å bekrefte en ny mtDNA mutasjon

  38. Example 2 • Man born 1942. • From 30 y.o. poor night vision. • Retinitis Pigmentosa. Blind 53 yr. • Epilepsy started 52 y.o. • Noted to have • depressed reflexes • Sensory loss right hand • MRI normal. EEG: epileptic changes. • Gait ataxia & Intractable epilepsy from 60 • MRI - Atrophy, small ischaemic lesions. • Stroke 61yo. Noted to have proximal weakness • Cognitive decline

  39. Family + 9 (18) Epilepsi. Diabetes. †87 . Demens. Diabetes. Hørselstap. Trigeminus- nevralgi Hørselstap Epileptisk anfall (20) Nevrogent hørselstap NIDDiabetes. Hypertension. CHDOccipital infarct.Epilepsy. Diabetes II † 51 (av ?) Epilepsi. †6 mnd (av meningitt) Hypertensjon Alcoholisk pancreatitt. Diabetes II. Hjerneslag (36) Bakre hjerneinfarkt (27) Hørselstap? Barne-epilepsi

  40. Muscle biopsy • COX/SDH staining shows a mosaic COX positive & negative • Diagnosis mitochondrial (probably mtDNA)

  41. Genetic investigation • Screened for MELAS mutation • Whole mtDNA sequenced • Several changes found including • 5556G>C • Gene for tRNA(trp)

  42. Conserved? http://mamit-trna.u-strasbg.fr/table/Tryptophane.html

  43. Mutant Normal C C CTC AC TA A G C C CTC A GTA A G mtDNA sequence from muscle mtDNA sequence from blood Segregates with affected tissue? 5556G>C mutation

  44. Standard Muscle Blood Control Heteroplasmy?

  45. Family + 9 (18) Epilepsi. Diabetes. †87 . Demens. Diabetes. Hørselstap. Trigeminus- nevralgi Hørselstap Epileptisk anfall (20) Nevrogent hørselstap NIDDiabetes. Hypertension. CHDOccipital infarct.Epilepsy. Diabetes II † 51 (av ?) Epilepsi. †6 mnd (av meningitt) Hypertensjon Alcoholisk pancreatitt. Diabetes II. Hjerneslag (36) Bakre hjerneinfarkt (27) Hørselstap? Barne-epilepsi

  46. Viser at alt som er sykdom blir ikke mitokondrielt betinget

  47. mtDNA replication SSB POLG2 mtDNA Twinkle dNTP’s POLG1 ADP ATP ANT1

  48. mtDNA polymerase gamma • = Mitochondrial DNA dependant DNA polymerase • Responsible for mtDNA replication & repair

  49. POLG Clinical syndrome • Starts • with headache +/- epilepsy • may be the same thing! • headaches – migraine-like • majority have occipital focus initially (visual phenomena) • or ataxia • central and sensory (true spinocerebellar) • progressive • develops in all (epilepsy almost all) • or both

  50. other features • Myoclonus • Cognitive impairment • Depression • Tremor • Ophthalmoplegia • (often a late feature)

More Related