Caso Clinico

1. Caso Clinico SINDROME DEL PLESSO BRACHIALE IN CORSO DI REAZIONE DA IPERSENSIBILITA’ ALL’ABACAVIR Pasquale Narciso IV Divisione I.N.M.I. I.R.C.C.S. L. Spallanzani – ROMA L’Infettivologia del terzo millennio: non solo AIDS PESTUM 18 – 19 – 20 maggio 2006

2. Uomo di anni 34 affetto da infezione da HIV, con probabile contagio sessuale . Nell’anamnesi remota riferisce un ‘infezione luetica nel 1995. In tale data eseguì test HIV Ab risultato negativo e ripetuto nel 2003 una sola volta dopo circa 20 giorni da un rappporto sessuale non protetto All’esame obiettivo vengono evidenziate sulla mucosa del cavo orale due lesioni sospette per Sarcoma di Kaposi, diagnosi che sarà confermata istologicamente. Assenza di lesioni cutanee e assenza di lesioni gastrointestinali. Una TAC total body esclude localizzazioni in altri organi ( polmone, SNC, linfonodi) Al momento dell’osservazione :linfociti CD4 = 633 (22%); HIV RNA: 82.007 cp/ml Positività per HHV8 Ab; HHV8-PCRdebolmente positiva

3. Inizia HAART con 3TC 300 mg+ abacavir 600 mg/die (Kivexa) e LPV/r, dopo esame del genotipo che evidenzia: numerose quasi specie virali indice di un rimodellamento in corso del genoma virale, con scomparsa del ceppo originario, in cui non si può escludere resistenze Dopo 14 giorni dall’inizio della terapia (24/12) giunge a visita per febbre elevata, faringodinia, linfoadenopatia leterocervicale bilaterale, eritema diffuso e mialgie diffuse e forte dolore alla spalla e al braccio destro ingravescente Tale sintomatologia era presente da 4 giorni ed il paziente si era sottoposto ad automedicazione con paracetamolo ed amoxicillina/ac clavulanico ritenendo di essere affetto da sindrome influenzale. Si sospetta una reazione di ipersensibilità da ABC e si sospende immediatamente la HAART.

4. All’ingresso i parametri di laboratorio mostrano un incremento degli enzimi epatici > 5 volte il valore normale, LDH mentre il CPK risulta nella norma Il giorno successivo compaiono parestesie al cingolo scapolare des e nel 3° giorno di ricover impotenza funzionale fino alla paresi dell’arto superiore des Gli esami sierologici escludono patologia da CMV, EBV, Coxsachie RMN cerebrale, cervicale, della spalla des escludono anormalità strutturali suggestive di fattori causanti una radicolopatia cervicale o lesioni traumatiche della spalla L’EMG evidenzia segni di danno miopatico sul muscolo tricipite des La MOC esclude alterazioni del tono calcico a livello scapolo-omerale

5. In accordo al consulente neurologo si inizia una terapia antiinfiammatoria non steroidea dalla quale il paziente non ottiene un benefico consistente e nell’ipotesi di una variante della sindrome del plesso brachiale –Sindrome di Parsonage-Turner - inizia anche terapia steroidea con rapido benefico, terapia che proseguirà per sette giorni Dopo 10 giorni dalla sospensione della terapia ARV il paz presenta normalizzazione dei parametri di laboratorio precedentemente alterati e netta riduzione della sintomatolgia dolorosa, riprende la terapia ARV sostituendo 3TC e ABC con FTC e TDF A 3 mesi dal ricovero si apprezza un significativo miglioramento del quadro clinico con regressione totale della sintomatologia dolorosa e ripresa della motilità globale della spalla e dell’arto pur persistendo alcune limitazioni nei singoli movimenti che hanno richiesto un programma di FKT riabilitativa

6. La sindrome di Parsonage-Turner ha una incidenza stimata del 1,6 casi/100.000 abitanti. Colpisce prevalentemente i maschi in età giovanile o adulta L’eziologia è sconosciuta può svilupparsi dopo malattie virali o vaccinoterapia o razioni di ipersensibilità; tutto ciò fa presumere una patogenesi immuno-allergica Clinicamente si caratterizza da dolori unilaterali, ad esordio acuto, prevalenti alla spalla, non si esacerbano con i movimenti del collo, vi è una immobilità funzionale antalgica seguita dopo 1-2 settimane da paresi anch’essa limitata o prevalente alla spalla I dolori si esaurisconi dopo qualche sttimana ma il deficit motorio persiste solitamente per parecchi mesi. La prognosi è buona

7. Descrizione della HSR di ABC • HSR di ABC è una sindrome clinica multiorgano usualmente caratterizzata da un segno o 2 o più sintomi seguenti 1) Febbre 2) Rash 3) Gastrointestinali (nausea, vomito diarrea, o dolori adbdominali) 4) Costitutionali (malessere generalizzato, stanchezza, dolori diffusi) 5) Respiratori (dispnea, tosse, o faringite) • Diviene più grave con ogni dose • Regredisce rapidamente dopo la sospensione di abacavir • Ritorna rapidamentes con lariassunzione del farmaco in forma più grave.( NON DEVE riuassunto)

8. Febbre 80% Altri sintomi (respiratori, muscoloscheletrici, mucosali) HSR Rash 70% Malessere generalizzato e affaticamento >40% Gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, dolori addominali) >50% Maggiori Sintomi Associati all’ipersensibilità

9. Combinazione di sintomi comunementeriportati con ipersensibilità (n=1,306) 3 or 4 symptoms 14% Rash and fever only 1% 3% 2% Fever and GI only 3% Skin and GI only Skin and constitution only 13% 64% Respiratory Sintomi multipli sono tipicamente presenti nella maggioranza dei casi di ipersensibilità Other Hetherington SV. 2nd International Symposium on Mechanisms, Models and Predictions of Idiosyncratic Drug Toxicity. 11–13 June 2001.

10. 140 120 Mediana del tempo di onset è 11g 100 93% dei casi si verifica entro le prime 6 settimane dall’inizio di abacavir 80 Numerodi casi di ipersensibilità 60 40 20 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 Tempo di Onset (giorni) Tempo di comparsa dell’ipersensibilità Hetherington SV, et al. Clinical Therapeutics. 2001, 23:1603-1614.

11. Globale 5.0% Frequenza della reazione di ipersensibilità ad Abacavir per Protocollo di studio Si è verificata nel 5.0 % dei pazienti dei vari studi clinici (N=8,038 soggetti) • Risk Factor Analysis (RFA) • CRF Module Modificata da: Cutrell et al. The Annals of Pharmacotherapy 2004 December, Volume 38

12. ABC HSR Risk: 600mg od vs 300 mg bd • Proportion of subjects with suspected HSR in the ABC OAD and ABC BID arms of All Studies that used the HSR CRF * Background rate of 2-3% in double-blind randomized studies in non-abacavir arms

13. Fattori clinici di rischio per HSR da ABC • Nessuna relazione con numero di CD4+, carica virale, dose • Non sono stati identificati consistenti incrementi di rischio con gli inibitori della proteasi o con gli NNRTI. • Riduzione del rischio in • pazienti di etnia africana • pazienti experienced o in classe C (CDC) • Sesso maschile • Frequenza e presentazione clinica simili in bambini e adulti • L’impiego di moduli di raccolta dati nelle schede dei case report di HSR ha determinato una maggiore probabilità di individuare i casi di HSR Cutrell et al.43rd ICAAC 2003. Poster H-2013

14. Fattori genetici sono stati riportati essere associati con il rischio di ipersensibilità di ABV • Alcune varianti alleliche di HLA-B sono correlate con un rischio aumentato di sviluppare alcune patologie o con un maggiore rischio di sviluppare reazioni avverse a certi farmaci Il gene che codifica per HLA-B è situato sul cromosoma 6 • Principalmente HLA-B*5701 in soggetti caucasici ed ispanici. Anche le regioni HLA-DR7 e HLA-DQ32

15. HLA-B*5701 carriage frequency W. EUROPE 5-7% MEDITERRANEAN 1-2% MIDDLE EAST 1-2% (NB 5-7% Ashkenazi Jews) UK ~8% US Caucasian ~8% INDIA 5-20% CHINA 0% (NB 2.5% N.E. provinces) US Asian ~1% JAPAN 0% US African-American ~2.5% THAILAND 4-10%* AUSTRALIA ~8% US Hispanic ~2% *THAILAND B*57 carriage: Urban Bangkok 3.6% Thai Dai Lue (NE Thai) ~11% Southern Thai Muslim 3% S. AMERICAN Caucasian 5-7% Subsaharan AFRICA <1% Nolan et al, J HIV Ther 2003; 8(2):36-41

16. CNA106030 (MRT Study) E’ in atto uno studio di fase IV, randomizzato, multicentrico, doppio-cieco, per valutare l’utilità clinica di uno screening prospettico genetico (HLA-B*5701) alfine di ridurre l’ipersensibilità all’abacavir • Studi prospettici dove I pazienti HLA-B*5701 positivi sono stati esclusi dal trattamento con ABC la HSR è diminuita dall’8% a 0 Mallal S et al., The Lancet2002; 359: 727–732 Martin A, et al., PNAS 2004; 101: 4180 – 4185

17. CONCLUSIONI • Porre grande attenzioni ai vari sintomi che insorgono durante una nuova terapia farmacologica • Importanza di segnalare sempre la reazioni avverse • Pazienti e clinici devono essere a conoscenza dei segni e sintomi connessi con gli effetti collaterali dei farmaci • Raccomandare al paziente di chiamare il medico se insorgono sintomi o segni clinici dopo l’inizio di una nuovsa terapia • Il proseguimento dei dosaggi in caso di ipersensibilità ad un farmaco generalmente determina l’aggravamento dei sintomi • L’interruzione del farmaco determina generalmente la rapida risoluzione dei sintomi • Interrompere permanentemente l’uso di Abacavir dopo una diagnosi di ipersensibilità