1 / 44

Antigénové receptory a regulačné molekuly

Antigénové receptory a regulačné molekuly. Veľká imunoglobulínová rodina. FUNKCIA ROZPOZNÁVACIA Ig (vrátane BCR) , TCR, MHC, CD2, CD3, CD4, CD8, F c R ADHEZÍVNA (SPOJOVACIA) ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), VCAM-1 (CD106), PECAM-1 (CD31) REGULAČNÁ p-IgR, PDGFR. Receptor na B bunkách.

andren
Télécharger la présentation

Antigénové receptory a regulačné molekuly

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Antigénové receptoryaregulačné molekuly

  2. Veľká imunoglobulínová rodina FUNKCIA ROZPOZNÁVACIA • Ig (vrátane BCR), TCR, MHC, CD2, CD3, CD4, CD8, FcR ADHEZÍVNA (SPOJOVACIA) • ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102),VCAM-1 (CD106), PECAM-1 (CD31) REGULAČNÁ • p-IgR, PDGFR

  3. Receptor na B bunkách Obsahuje: • membránový Ig (napr. IgM) • heterodimér Igα/Igβ • komplementový receptor 2 (CR2 resp. CD21) • TAPA-1, target of antiproliferative antibody (CD81) • CD19

  4. Receptory na T bunkách TCR1 (TCRγ/δ) • fylogeneticky starší, Mr (γ) = 40 000, Mr (δ) = 40 000 • 5% periférnych T-lymfocytov TCR2 (TCRα/β) • Mr (α) = 39 000-46 000, Mr (β) = 44 000 • 95% periférnych T-lymfocytov

  5. Receptory na T bunkách

  6. Diferenciačné antigény (CD) • súbor povrchových znakov na bunkách • typ a podtyp bunky • diferenciačné a vývinové štádium bunky • prítomnosť povrchových glykoproteínov so špecifickými funkciami LYMFOCYTY • B-lymfocyty CD5, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23,CD40,CD72, CD74 • T-lymfocytyCD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD28, CD29 • NK-bunky CD11b (CR3), CD16, CD56 (N-CAM), CD57 (MAG) MONOCYTYCD14 GRANULOCYTY CD15, CD16, CD66 MAKROFÁGYCD68

  7. Diferenciačné antigény RECEPTORYpre • imunoglobulíny CD16 (FcγRIII), CD23 (FcεRII), CD32 (FcγRII) • fragmenty komplementu CD35 (CR1), CD21 (CR2), CD11b/CD18 (CR3), CD11c/CD18 (CR4) • cytokíny CD115 (M-CSFR), CD116 (GM-CSFR), CD120a (TNFRI), CD120b (TNFRII), CD121a (IL-1RI), CD121b (IL-1RII), CD124 (IL-4R), CD125 (IL-5R), CD128 (IL-8R) ADHEZÍVNE MOLEKULY • členovia VIR CD54 (ICAM-1), CD102 (ICAM-2), CD50 (ICAM-3), CD106 (VCAM-1), CD31 (PECAM) • selektíny CD62E, CD62L, CD62P • integrínyα a β reťazce • β1 CD49a až CD49f (veľmi neskoré antigény VLA-1 až VLA-6) • β2 CD11a/CD18 (LFA-1), CD11b/CD18 (CR3), CD11c/CD18 (CR4) • β3CD51 (receptory pre vitronektín) • kadheríny E, N, P, T a V (závislé od Ca2+) epitelový, nervový, placentový, vaskulárny a ďalšie

  8. Humorálna regulácia ENDOKRINNÁ - systémové hormóny (imunohormóny) PARAKRINNÁ - lokálne hormóny (cytokíny) AUTOKRINNÁ - pôsobenie produktov buniek na ne samé • redundantný účinok - prekrývanie účinkov • synergický účinok - dopĺňanie účinkov • antagonistický účinok - vylúčenie účinkov • pleiotropný účinok - pôsobenie na viac typov buniek

  9. Imunohormóny systémové pôsobenie na terčové bunky kdekoľvek v organizme • tymozíny (hormóny týmusu) • navodzujú dozrievanie T lymfocytov v týmuse • podporujú rast a aktivitu lymfocytov v tele • tymozín α1 (28 aminokyselín) • najčastejší tymozín β4 má úlohu v prestavbe cytoskeletu • tymopoetíny • stimuluje dozrievanie protymocytov na zrelé T lymfocyty • jednoreťazcový proteín (49 aminokyselín) • burzín (hormón z Fabríciovej burzy sliepok) • lyzyl-histidyl-glycínamid • diferenciácia B buniek vtákov

  10. Cytokíny (1. delenie) cytokíny regulujúce efektorové mechanizmy prirodzenej imunity • interferóny 1. typu • IL-1, IL-6, IL-12, IL-15 • faktory nekrotizujúce nádory chemokíny interleukíny 10, 19, 20 cytokíny sprostredkujúce a regulujúce špecifickú imunitu • IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-14, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21 • interferón γ • transformujúci rastový faktor β • lymfotoxín α a β • faktor inhibície migrácie makrofágov cytokíny stimulujúce hematopoézu • ligand c-kit • IL-3, IL-7, IL-9, IL-11 • faktor stimulujúci rast kolónií granulocytov a makrofágov, granulocytov, monocytov a makrofágov

  11. Cytokíny (2. delenie) • lymfokíny MAF, MMIF, MCF, TFN, LMIF, HRFs, TF, LMF • faktory nekrotizujúce nádory TNF-α (kachektín), TNF-β (lymfotoxín) • interferóny IFN-α, IFN-β, IFN-γ • interleukíny IL-1 až IL-33 • faktory stimulujúce kolónie multi-CSF, G-CSF, GM-CSF, M-CSF • transformujúce rastové faktory TGF-α, TGF-β • polypeptidové rastové faktoryaFGF, bFGF, EGF, ECGF, NGF, PDGF, VEGF • chemokíny (interkríny) IL-8, NAP-2, PF-4, βTG, MCP-1, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, neurotaktín, lymfotaktín • stresové proteíny HSPs, GRPs, ubikvitín, superoxiddizmutáza (Mn)

  12. Lymfokíny • imunoregulačné proteíny a glykoproteíny • produkované najmä T-lymfocytmi • uľahčujú proliferáciu, rast a diferenciáciu buniek imunitného systému MAF – faktor aktivujúci makrofágy MMIF/LMIF – faktor inhibujúci migráciu makrofágov/lymfocytov MCF – makrofágový chemotaktický faktor LMF – lymfocytový mitogénový faktor TFN – fibronektín T buniek HRFs – faktory uvoľňujúce histamín TF – prenosový faktor

  13. Faktory nekrotizujúce nádory TNF-α(kachektín) • „spúšťač“ zápalovej reakcie produkovaný makrofágmi • endogénny pyrogén • znižuje chuť do jedla kachexia – chorobné chudnutie a slabosť pri nádorových ochoreniach a chronických zápalových stavoch (napr. tuberkulóza) TNF-β(lymfotoxín) • produkovaný T bunkami • imunoregulácia • obrana proti vírusom, parazitom a nádorom choroby asociované s TNF: chronický zápal, toxický a septický šok, odvrhnutie transplantátu, AIDS (aktivácia lytickej fázy vírusového cyklu)

  14. Vlastnosti niektorých lymfokínov

  15. Lokálne a systémové účinky TNF-α SYSTÉMOVÁ INFEKCIA gramnegatívnymi baktériami LOKÁLNA INFEKCIA gramnegatívnymi baktériami systémové uvoľnenie TNF-α aktivovanými makrofágmi lokálne uvoľnenie TNF-α aktivovanými makrofágmi zvýšený prestup tekutiny, protilátok a komplementu do tkanív zvýšená adhézia leukocytov a trombocytov na cievny endotel zvýšená migrácia neutrofilov, makrofágov a lymfocytov do tkanív systémový edém znížený krvný objem hypoproteinémia neutropénia mnohopočetná intravaskulárna koagulácia a tvorba mikro-trombov zhubné poškodenie vitálnych orgánov (obličky, srdce) smrť fagocytóza baktérií lokálne uzavretie čriev odstránenie infekcie vznik špecifickej imunity

  16. INTERFERÓNOVÝ SYSTÉM (IFN) INTERFERÓNY I. TRIEDY IFN-α (leukocytový) • induktor - bunky infikované vírusmi, cudzie a nádorové bunky, baktérie • výskyt - 15 izotypov, u človeka na chromozóme 9 • rekombinantný (Intron A, Roferon A) • leukémia z vlasatých buniek, chronická myeloidná leukémia, Kaposiho sarkóm, malígny melanóm, viacnásobný myelóm, chronická hepatitída B a C IFN-β (fibroblastový) • induktor - nukleové kyseliny vírusového alebo iného pôvodu • výskyt - u človeka na chromozóme 9 • rekombinantný (Betaferon) • potenciálny liek protisclerosis multiplex inhibícia replikácie vírusov, inhibícia proliferácie buniek, potenciácia NK buniek, modulácia expresie MHC (↑ MHC I, ↓ MHC II) IFN-ω, λ, κ,ε IFN-τ(prežúvavce), IFN-ζ (myš), IFN-ν (mačka), IFN-δ (prasa)

  17. INTERFERÓNOVÝ SYSTÉM (IFN) INTERFERÓNY II. TRIEDY IFN-γ (imúnny) • induktor - špecifické antigény a mitogény • podporuje tvorbu hydroláz, Fc receptorov a MHC molekúl • výskyt – u človeka na chromozóme 12 (človek) • rekombinantný (Actimmun) • chronická granulomatózna choroba, niektoré vírusové choroby

  18. Biologické účinky interferónov INHIBÍCIA • replikácie vírusov • proliferácie • diferenciácie a pohyblivosti buniek • rastu nádorov • reakcií oneskorenej precitlivenosti • tvorby protilátok STIMULÁCIA • produkcie IFN • aktivity makrofágov a NK-buniek • cytotoxickosti T-lymfocytov • expresie HLA antigénov a Fc-receptorov • obnovy normálneho fenotypu transformovaných buniek • expresie adhezívnych molekúl • produkcie prostanglandínov (PGE2)

  19. Interleukíny IL-1 • syntéza fagocytmi • zvyšuje teplotu; stimuluje proliferáciu B a T buniek, expresiu IL2R, adhezívnych molekúl na neutrofiloch a endotelových bunkách, chemotaxiu neutrofilov, makrofágov i lymfocytov, cytotoxickú aktivitu NK-buniek, proliferáciu a syntézu kolagénu epitelovými bunkami a fibroblastmi, syntézu prostaglandínov v makrofágoch a hypotalame, syntézu proteínov akútnej fázy v hepatocytoch IL-2 • syntéza TH1 lymfocytmi • je rastovým faktorom T- a B-lymfocytov a aktivačným faktorom TC-lymfocytov a NK-buniek • stimuluje protinádorovú aktivitu NK-buniek a tvorbu iných cytokínov (IL-4, IFN-γ) v TH-lymfocytoch

  20. Interleukíny IL-3 • syntéza TH1- a TH2-lymfocytmi, NK-bunkami a mastocytmi • Je rastovým faktorom hematopoetických kmeňových buniek, megakaryocytov, erytrocytov, granulocytov, mastocytov sa makrofágov IL-4 • syntéza TH2 lymfocytmi, mastocytmi, bazofilmi • stimuluje proliferáciu a diferenciáciu včasných B-buniek, indukuje tvorbu IgM, IgG1 a IgE, stimuluje proliferáciu T-lymfocytov, produkciu antigénovo špecifických TC-lymfocytov, expresiu HLA-antigénov, je aktivačným faktorom makrofágov a rastovým faktorom mastocytov, prepína tvorbu protilátok z IgM na IgE a môže zasahovať do rozvoja alergických reakcií včasného typu • má protizápalový účinok

  21. Interleukíny IL-5 • syntéza TH2-lymfocytmi a aktivovanými mastocytmi • aktivácia a stimulácia proliferácie B-buniek a eozinofilov, stimulácia cytotoxických T-lymfocytov, schopnosť prepínať produkciu protilátok z izotypu IgM na izotyp IgA a zvyšovať expresiu receptorov pre IL-2 IL-6 • syntéza TH2-lymfocytmi, B-lymfocytmi, makrofágmi, endotelovými bunkami, mastocytmi, fibroblastami a mnohými líniami nádorových buniek • endogénny pyrogén a aktivátor syntézy proteínov akútnej fázy v hepatocytoch, konečný rastový faktor pri diferenciácii B-buniek na plazmatické bunky

  22. Interleukíny IL-7 • syntéza bunkami podporného väziva v týmuse a kostnej dreni • diferenciácia kmeňových lymfoidných buniek na včasné prekurzorové B- a T-bunky, rastový faktor T-lymfocytov, aktivuje makrofágy a stimuluje proliferáciu tymocytov IL-8 • syntéza monocytmi, makrofágmi a endotelovými bunkami • chemotaktický a aktivačný cytokín neutrofilov, indukuje expresiu β2-integrínov na neutrofiloch IL-9 • syntéza TH2-lymfocytmi • kostimulačný faktor iných cytokínov počas vývinu hematopoetických buniek

  23. Interleukíny IL-10 • syntéza TH2-lymfocytmi, aj TH0-lymfocytmi, monocytmi, makrofágmi a aktivovanými B lymfocytmi • inhibuje produkciu iných cytokínov TH1-lymfocytmi, TC-lymfocytmi a NK-bunkami,v makrofágoch inhibuje syntézu prozápalových cytokínov, blokuje prezentáciu proteínových antigénov, pôsobí ako prírodná imunosupresívna a protizápalová látka IL-11 • syntéza bunkami podporného väzivového tkaniva v kostnej dreni a fibroblastami • podpora rastu megakaryocytov (tvorba doštičiek), má imunomodulačné vlastnosti, potláča produkciu prozápalových cytokínov a NO, podporuje syntézu niektorých proteínov akútnej fázy

  24. Interleukíny IL-12 • syntéza monocytmi a makrofágmi • je aktivačným faktorom NK-buniek, jeho pôsobením vznikajú z NK-buniek účinnejšie LAK-bunky, uľahčuje vznik špecifických ľudských TC-lmfocytov proti niektorým nádorom, stimuluje proliferáciu TH- aj TC-buniek a inhibuje sekréciu IgE stimulovanú IL-4, pokladá sa za hlavný stimulátor produkcie IFN-γ TH1-lymfocytmi IL-13 • syntéza TH2-lymfocytmi • inhibuje tvorbu prozápalových cytokínov v monocytoch a makrofágoch, je ich chemotaktickým faktorom • stimuluje produkciu IgM, IgG a IgA, ale najmä indukuje syntézu IgE

  25. Interleukíny IL-14 • syntéza folikulovými dentritovými bunkami, T bunky germinálnych centier a niektoré nádory • zvyšuje proliferáciu B-buniek, indukuje a udržuje tvorbu pamäťových B-buniek IL-15 • syntéza mnohými bunkami a tkanivami • zvyšuje cytotoxickosť TC-lymfocytov a NK-buniek, je účinný chemotaxín T-lymfocytov, znižuje ich apoptózu a indukuje expresiu ligandov pre leukoadhezívne β-integríny IL-16 • receptorom je CD4, takže inhibuje TH lymfocyty ale aj HIV • je chemotaktickým faktorom T-lymfocytov, makrofágov a eozinofilov, indukuje v nich syntézu iných cytokínov a expresiu HLA-DR

  26. Interleukíny IL-17 • syntéza aktivovanými pomocnými T-lymfocytmi • stimuluje fibroblasty, endotelové a epitelové bunky na syntézu cytokínov IL-18 • syntéza aktivovanými makrofágmi (aktivácia kaspázou 1 na aktívny cytokín) • navodzujú tvorbu tvorbu IFN-γ TH1-lymfocytmi, indukuje tvorbu TNF-α, IL-1β, GM-CSF, chemokínov, Fas ligandu a nukleárneho faktora NF-κB

  27. Niektoré vlastnosti interleukínov

  28. bunková cytotoxickosť závislá od protilátky (ADCC), aminokyselinové jednotky (AJ), B-lymfocyty (B), bazofily (BA), endotelové bunky (EC), eozinofily (EO), granulocyty (GC), faktory stimulujúce rast kolónií granulocytov a makrofágov (GM-CSF), vírus imunitnej nedostatočnosti (HIV), hemopoetická pluripotentná kmeňová bunka (HPKB), chromozóm (CH), medzibunková adhezívna molekula (ICAM), interleukín (IL), lymfocyty (LY), makrofágy (MA), mastocyty (MC), megakaryocyty (MK - prekurzory trombocytov), monocyty (MO), neutrofily (NE), nukleárny faktor kB (NF-kB), NK-bunky (NK), podporné bunky kostnej drene (PBKD), plazmatické bunky (PC), prostaglandíny (PGE), polymorfonukleárne leukocyty (PMN), T-lymfocyty (T), cytotoxické T-lymfocyty (TC), pomocné T-lymfocyty (TH)

  29. FAKTORY STIMULUJÚCE RAST KOLÓNIÍ (CSF) G-CSF (granulocytový) • rastový a aktivačný faktor neutrofilov M-CSF (makrofágový) • rastový a aktivačný faktor makrofágov a monocytov GM-CSF (granulocytovo-makrofágový) • rastový a aktivačný faktor neutrofilov, makrofágov a eozinofilov IL-3 (multi-CSF) • multipotentný hematopoetický rastový faktor, okrem T lymfocytov c-kit ligand (SCF – stem cell factor) • rastový faktor kmeňových buniek, zvyšuje citlivosť na ďalšie faktory • ligand pre tyrozínkinázové receptory c-kit • stimuluje proliferáciu včasných prekurzorov B-buniek a PHKB IL-7 • principiálny cytokín pre produkciu zrelých T a B lymfocytov, kostimulátor zrelých T lymfocytov

  30. TRANSFORMUJÚCE RASTOVÉ FAKTORY (TGF) TGF-α • ovplyvňuje bunkové delenie, hojenie rán, uľahčuje angiogenézu (vývoj ciev) TGF-β • reguluje tumorogenézu, embryový vývin, hojenie poškodených tkanív, zápalové a iné imunitné odpovede pôvodne opísané ako produkty vírusmi transformovaných buniek, ktoré menia (transformujú) fenotyp normálnych buniek na neoplazmový fenotyp

  31. POLYPEPTIDOVÉ RASTOVÉ FAKTORY FGF (fibroblastový) • mitogén pre fibroblasty a iné bunky (aFGF - kyslý, bFGF - zásaditý) EGF (epidermový) • mitogén pre fibroblasty, epitelové, endotelové a iné bunky NGF (nervový) - myšací faktor • stimuluje prežívanie a vývin sympatikových neurónov PDGF (trombocytový) • mitogén pre fibroblasty, bunky hladkých svalov ciev a gliové bunky • reguluje rast spojivového tkaniva a hojenie rán, stimuluje proliferáciu fibroblastov a produkciu základných biopolymérov medzibunkovej hmoty (fibronektín a kyselina hyalurónová) • má chemotaktický účinok na fibroblasty, monocyty a neutrofily, indukuje vazokonstrikciu a uvoľňovanie lyzozómových enzýmov

  32. CHEMOKÍNY (INTERKRÍNY) chemotaktické cytokíny α-chemokíny (CXC-chemokíny) • chemotaktické a aktivačné faktory neutrofilov • IL-8, neutrofilový aktivačný proteín (NAP-2), trombocytový faktor (PF-4), β-tromboglobulín (βTG) • gény na ľudskom chromozóme 4, päť receptorov (CXCR1-CXCR5) β-chemokíny (CC-chemokíny) • chemotaktické faktory monocytov a makrofágov, a aj eozinofilov, bazofilov, lymfocytov a NK-buniek • monocytový chemotaktický proteín (MCP-1 až MCP-5), makrofágový zápalový proteín (MIP-1, MIP-3), RANTES, eotaxín • gény na ľudskom chromozóme 17, desať receptorov (CCR1-CCR10) C-chemokíny • chemotaktický faktor pre lymfocyty a NK-bunky, nie pre neutrofily a makrofágy • lymfotaktín CXXXC-chemokíny • neurotaktín, ktorý produkujú mikrogliové bunky (neurokín), 1 receptor

  33. Základné typy cytokínových receptorov

  34. Mediátory prirodzenej imunity

  35. Cytokíny zápalových reakciíprozápalové LIF – leukemický inhibičný faktor, OSM – onkostatín M, CNTF – ciliary neurotrophic factor, riasinkový neurotropný faktor

  36. Cytokíny zápalových reakciíprozápalové PF-4 – trombocytový faktor 4, PBP – platelet basic protein, trombocytový zásaditý proteín, NAP-2 – proteín aktivujúci neutrofily, MIP – makrofágový zápalový proteín, MCP – monocytový chemoatraktantový proteín, RANTES – regulated upon activation normal T expressed and presumably secreted chemokine

  37. Cytokíny zápalových reakciíprotizápalové

  38. Produkcia cytokínov subpopuláciami T lymfocytov

  39. Cytokíny regulujúce diferenciáciu pluripotentnej hemopoetickej kmeňovej bunky

  40. Proteíny teplotného šoku (HSP) HSPs - induktívneHSCs - konštitutívne, príbuzné (cognate) • malignity • genetické poruchy • transplantácia tkanív a orgánov • IMUNOLOGICKÉ FAKTORY • fagocytóza • reaktívne intermediáty kyslíka a dusíka • aktivácia lymfocytov • pôsobenie niektorých iných cytokínov • NIEKTORÉ NORMÁLNE FYZIOLOGICKÉ PODMIENKY • bunkový cyklus • embryový vývin • bunková diferenciácia • hormónová stimulácia INDUKTORY HSPs STRESOVÉ PODMIENKY PROSTREDIA • teplota vyššia ako optimálna • ionizujúce žiarenie • oxidačné látky • ťažké kovy • anoxia (nedostatok kyslíka) • nedostatok glukózy • analógy aminokyselín • inhibítory energetického metabolizmu • etanol PATOFYZIOLOGICKÉ FAKTORY • infekcie (najmä vírusové) • zápal a horúčka • chirurgická trauma

  41. Rodina stresových proteínov

  42. Sprevádzajúce proteíny ŠAPERÓNY (chaperones) • stabilizujú nascentné (nepozohýnané) alebo naprávajú nesprávne pozohýnané konformácie proteínov (unfoldázová aktivita) ŠAPERONÍNY (chaperonins) • uľahčujú udržanie správne pozohýnaných konformácií proteínov, nemajú unfoldázovú aktivitu FUNKCIA • obrana bunky proti proteotoxickým agensom, ktoré môžu poškodiť konformáciu a tým aj funkciu proteínov

More Related