1 / 65

GENERALIDADES EN DEMENCIAS

GENERALIDADES EN DEMENCIAS. Dra.Yazmìn Mora Cambronero FISIOPATOLOGIA UNIBE. Bases Bioquímicas de las Enfermedades Neurodegenerativas. Proteostasis. EQUILIBRIO Proceso que mantiene el equilibrio entre la producción y la destrucción o reciclado de las proteínas corporales. Desequilibrio.

arista
Télécharger la présentation

GENERALIDADES EN DEMENCIAS

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. GENERALIDADES ENDEMENCIAS Dra.Yazmìn Mora Cambronero FISIOPATOLOGIA UNIBE

  2. Bases Bioquímicas de las Enfermedades Neurodegenerativas

  3. Proteostasis EQUILIBRIO • Proceso que mantiene el equilibrio entre la producción y la destrucción o reciclado de las proteínas corporales

  4. Desequilibrio AGREGACIÓN DE PROTEINAS

  5. Enfermedades Neurodegenerativas • Comparten una característica común: • El depósito o agregación de proteínas anormales extra o intracelularmente.

  6. MECANISMOS DE DEFENSA CELULAR • Un fallo en la estructura de los polipéptidos representa un problema serio para la viabilidad y función celular • Las neuronas son vulnerables al efecto tóxico de estas proteínas MUTANTES

  7. MECANISMOS DE DEFENSA CELULAR • La célula se protege contra las proteínas mal ensambladas ¿ CÓMO ? • Con varios tipos de mecanismos de defensa celular…

  8. CHAPERONAS • La primera línea de defensa contra las proteínas mal ensambladas. • Promueven el correcto plegamiento de las proteínas conforme salen de los ribosomas.

  9. Sistema Ubiquitina-Proteasoma • Degrada proteínas que no son plegadas o ensambladas correctamente • Degrada proteínas dañadas o envejecidas” (vida media corta)

  10. Proteasomas • Se encarga de degradar proteínas nucleares y citosólicas mal ensambladas o mal plegadas. • Las proteínas van marcadas por ubiquitina y luego el proteasoma las degrada. • Las proteínas deben de estar desenrolladas antes de entrar al proteasoma.

  11. SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA

  12. Las enfermedades neurodegenerativas son llamadas proteinopatías porque su origen ocurre en la acumulación de alguna proteína y su eliminación depende del sistema de desintegración proteica: UBIQUITINA - PROTEASOMA

  13. Fallo en el sistema • Si no se detecta la proteína anormal • Factor inicial o acelerante de la enfermedad neurodegenerativa • Complejos proteicos grandes no pueden entrar al sistema proteasoma para ser desintegrado • Proteasoma no rompe enlaces poliglutamina de estas enfermedades

  14. Enfermedades asociadascon fallo en el sistema • Acúmulos proteicos en Enfermedad de Alzheimer : • Depósitos de Beta Amiloide • Ovillos neurofibrilares (hiperfosforilación de proteína tau) • Acúmulos proteicos en Enfermedad de Huntington: • Lenta en producir acumulación tóxica

  15. Sistema Lisosomal Macroautofágico • Elimina organelas enteras y complejos multiproteicos • Este mecanismo incluye formación de estructura de doble membrana AUTOFAGOSOMA • El autofagosoma se fusiona con lisosoma y forma AUTOFAGOLISOSOMA • Actúan enzimas acídicas e hidrolasas

  16. Sistema Lisosomal Macroautofágico

  17. Enfermedades asociadas a fallo en el sistema autofagolisosoma • Ataxia espinocerebelar • Enfermedad de Parkinson familiar ( sinucleinopatías) • Demencia frontotemporal

  18. Apoptosis • Es frecuente que se produzcan proteínas mal ensambladas o plegadas que activen el sistema de respuesta • Soportan por corto tiempo proteínas defectuosas pero en condiciones crónicas se activa la APOPTOSIS

  19. Apoptosis

  20. Apoptosis • La apoptosis esta afectada en las enfermedades neurodegenerativas • Estas enfermedades son de inicio tardío • Hace suponer que la incapacidad de eliminar moléculas anormales progresa con la edad • Las proteínas acumuladas de forma intra o extraneuronal pueden dar apoptosis pero antes disfunción de la red neuronal

  21. Enfermedades Neurodegenerativas • Inician el fenómeno fisiopatólogico muchos años antes del inicio de los síntomas • El acúmulo de proteínas anormales no ocurre rápidamente, se acumulan antes de los síntomas • Apoptosis esta afectada en la mayoría de enfermedades neurodegenerativas

  22. CLASIFICACIÓN • Combina descripción clínica, histológica y bioquímica

  23. Epidemiología • Común en personas mayores • 3 millones individuos con demencia en USA para el 2003 • 6-8% mayores de 65 • 30% mayores de 85 • Vida media varía de acuerdo al diagnóstico una vez iniciado los síntomas.

  24. Definición • Llaves del diagnóstico: • Disfunción cognitiva, principalmente en memoria • Interfiere significativamente en el trabajo o actividades sociales

  25. Déficits Cognitivos En al menos dos o más de los siguientes: • En memoria reciente • Lenguaje • Función visuespacial • Función ejecutiva • Atención • Orientación

  26. Enfermedad de Alzheimer • La causa mas común de demencia en el adulto mayor • 50-60% demostrado por autopsia • La manifestación mas común: • Olvido excesivo de las cosas

  27. FISIOPATOLOGIA • Cambios neuropatológicos: • Ovillos neurofibrilares • Placas de amiloide ( placas seniles ) • Neurotransmisores: Ach, NE, serotonina • Genética: • Polimorfismos • Mutaciones esporádicas

  28. Cambios Neuropatológicos • Áreas de Neocortex, hipocampo y corteza entorinal • Depósitos extracelulares de B ‘amiloide en las placas seniles • Formación intracelular de ovillos neurofibrilares: forma anormalmente fosforilada de proteína tau asociada a microtúbulos • Pérdida de sinapsis neuronales y neuronas piramidales

  29. Placas amiloides 1. Depósitos extracelulares de AA proteolíticos 39-42 fragmentos derivados de una proteína transmembrana precursora de amiloide. 2.Células reactivas gliales ( fagocitos). 3.Componentes proteináceos: APO E y NAC ( componente no B amiloide), L sinucleinopatías y complemento.

  30. Placas amiloides • Depósitos existen predominantemente como AA de 42 péptidos • Menos solubles • Mayor agregación que 40 AA • Vías de las secretasas: • L secretasa: producto final ( P3) que no tiene placas amiloides • B secretasa: producto final de 40 y 42 AA • G secretasa : vía común

  31. Placas amiloides • ¿PATOGNOMÓNICAS DE EA? • NO • Enfermedades por priones: • Creutzfeld- Jakob • Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Sheinker • Insomnio fatal familiar • Demencia pugilística • Cerebros de personas sin demencia clínica • NO CORRELACIONAN CON GRADO DE DEMENCIA

  32. 1.Agregados intracelulares relativamente insolubles 2.Filamentos de una proteína (tau) hiperfosforilada anormalmente asociada a microtúbulos 3.Proteína tau: ensamblaje y estabilización de microtúbulos 4.Acumulación desestabilización y disrupción del citoesqueleto del sistema transportador intracelular Ovillos neurofibrilares

  33. Ovillos neurofibrilares • ¿PATOGNOMÓNICOS DE EA? • NO • 1. Enfermedades neurodegenerativas: • Demencia frontotemporal • Degeneración córticobasal • Parálisis supranuclear progresiva • 2. Demencia pugilística • 3.Cerebros de personas sin demencia clínica • CORRELACIONA CON EL GRADO DE DEMENCIA

  34. Relación ON - PS • Evento inicial Alteraciones en la proteína precursora de amiloide Acumulación intraneural de B amiloide Disrupción intracelular de vías de transporte Pérdida de proteína precursora de amiloide soluble presináptica ( B amiloide 42 ) Aumenta fosforilación de Tau, disrupción de la integridad del sistema microtubular

  35. Relación ON-PS • Acumulación extracelular de remanentes de neuronas degeneradas – B amiloide • Precipitan eventos patológicos secundarios • Activación de microglia – Respuesta inflamatoria • LESION CEREBRAL

  36. Genética • 1. Mutaciones: • Causa menos común • 1o mutaciones en el gen de la proteína precursora de amiloide---cromosoma 21 • 60 mutaciones en el gen de presenilina 1 (PS1)----cromosoma 14 • 2 mutaciones gen presenilina 2 ( PS2)---cromosoma 1 • Presenilina: proteína transmembrana importante en el clivaje de PPA por la B- secretasa y G- secretasa • 2. Polimorfismos genéticos: • Alelo E4 de ApoE

  37. NEUROTRANSMISORESSISTEMA COLINERGICO • 1914, Henry Dale • NT moduladormásimportante del cerebro • Investigaciones BQ en 1960-1970 • 1974, David Drachmanutilizóescopolaminareproduciendo en sujetossanosdéficit de memoria • Colina – acetil CoA • CAT • ACE –BuCE ( amígdala e hipocampo ) • Receptores : Muscarínicos y nicotínicos • 95% disminuciónactividadcolinérgica: Areas 20,21,22,28 Bradman

  38. SISTEMA COLINERGICO • Sistema cerebro basal anterior • Encargado de mantener operativa la corteza cerebral y papel decisivo en procesos de memoria y atención selectiva. • Bucle córtico estriatal controla percepción,aprendizaje, conocimiento, afectividad, juicio y sueño REM • 1. Núcleos prosencéfalo basal: Ach • 2. Núcleos del rafé: serotonina • 3. Locus coeruleus: NA-A • 4. Sustancia nigra: DA

  39. SISTEMA COLINERGICO • 3 sistemas: • 1. Inervación HIPOCAMPO, amígdala, córtex frontal, parietal, temporal y occipital. • Núcleo de MEYNERT: CAT y ACE • 2.Tronco cerebral, parte rostral: sistema pedúnculo-pontino-tálamo-córtico-retículo-nigral • 3.Estriado: ganglios de base – corteza frontal

  40. Sistema serotoninérgico • 1-2 % se produce en el cerebro ( regiones del Rafé del tronco cerebral, protuberancia) por hidroxilación del triptófano y posterior descarboxilación • Resto se produce en plaquetas, mastocitos y células cromafines • NT inhibitorio • Disminución actividad colinérgica • Alteración de receptores postsinápticos de 5-HT secundario a denervación colinérgica

  41. Sistema noradrenérgico • Cerebro, células cromafines, ganglios y nervios simpáticos • Locus coeruleus y tegmento lateral • Inhibidor • Aumento de placas seniles, disminución de la actividad de la DBH • 40% disminución actividad DBH • Alteración tardía

  42. Sistema dopaminérgico • Actividad motora, emoción y motivación • Cambios no son constantes • Síntomas extrapiramidales asociados y no tanto con la cognición

  43. Enfermedad de Alzheimer • La observación inicial es que el paciente repite preguntas • Olvida pagar recibos, tomarse tratamientos, y tiene problemas de orientación • Apatía y desinterés por actividades que realizaba previamente • Algunos cursan con depresión severa

  44. Enfermedad de Alzheimer • Estudios Diagnostico: RMN muestra atrofia del hipocampo • Determinación de Beta amiloide y proteína tau en LCR otros… • Pronóstico malo • Sobrevida en relación a estadio de dx • Tratamiento: inhibidores de acetilcolinesterasa

  45. Demencia Asociada a ParkinsonismoDemencia por cuerpos de Lewy • Cuerpos de Lewy presentes en autopsia en 10-30% • Parkinsonismo espontáneo precede a la demencia por varios años • Pacientes desarrollan manifestaciones motoras y trastornos del sueño • Trastorno cognitivo asociado a amnesia anterógrada • Mutación L – sinucleína y cromosoma 4 ( forma familiar) • Disminución actividad Ach y DA

  46. Demencia por cuerpos de Lewy 1912 Clásicamente asociadas a Enfermedad de Parkinson primaria Inclusiones citoplasmáticas en neuronas colinérgicas y monoaminas Sustancia nigra, locus ceruleus y núcleo basal de Meynert Centro denso eosinofílico rodeado de halo claro

  47. Demencia Asociada a ParkinsonismoDemencia por cuerpos de Lewy • Trastornos motores: • Trastorno de la marcha • Balance • Rigidez • Bradiquinesia • Riesgo de caídas

  48. Demencia Asociada a ParkinsonismoDemencia por cuerpos de Lewy • Trastorno cognitivo: • Predominantemente amnesia anterógrada • Con mayor deterioro en función ejecutiva y visuespacial

  49. Demencia Asociada a ParkinsonismoDemencia por cuerpos de Lewy • Trastorno del sueño: REM • Sueño excesivo durante el día • Alucinaciones visuales muy bien estructuradas • Sueños vívidos

More Related