Doit-on traiter tous les patients ayant un prélèvement fongique positif ?

1. Doit-on traiter tous les patients ayant un prélèvement fongique positif ? Dr S. Alfandari Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille www.infectio-lille.com

2. Orateur: Gilead, MSD • Congrès: Gilead, MSD, Pfizer

3. Des pathogènes bien installés Candida: 4ème ou 5ème responsable de bactériémies nosocomiales

4. Azolés Fluconazole Itraconazole Voriconazole (+ posaconazole PO) Candines Anidulafungine Caspofungine Micafungine Fluorocytosine Polyènes Amphotéricine B lipid complex (ABLC) Amphotéricine B liposomale (L-Amb) Amphotéricine B désoxicholate (Amb-D)

5. Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

6. Hydrophile • 12% liaison protéines plasmatiques • demi-vie: 25 heures • T max: 1,5 heure • Volume distribution : 0,7 L/kg • Objectif AUC/CMI >= 100 • Patient de réanimation • Vd augmenté: 50/60 => 88/99l • T1/2 augmentée de 50-100% • Pas de conseil de modification de posologie • Dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

7. Lipophile • 99.8% liaison proteines plasmatiques • Demi-vie: 17-24 h • T max: 2-4 h • Métabolisme hépatique : métabolite actif = OH-itra • Objectif AUC/CMI >= 30 • Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

8. Lipophile • 58% liaison protéines plasmatiques • T1/2 ~6–9 heures • Métabolisme hépatique • Solubilisé dans cyclodextrine • Accumulation si IR  220 mol/L • Objectif AUC/CMI >= 100 • Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

9. Contre-indication avec VCZ : • - astémizole • - phénobarbital • - carbamazépine • - cisapride • - pimozide • - quinidine • - rifampicine • - sirolimus • terfénadine • ergotamine • millepertuis • ritonavir fortes doses Modification deposologie du VCZ : - rifabutine - phénytoine • Modification de posologie ou surveillance avec VCZ : • Opiacés • méthadone • - ciclosporine • - tacrolimus • - oméprazole • - statines • - benzodiazépines • - sulphonylurées • AVK • AINS • - alcaloïdes pervenche • - IP/ NNRTI RCP – AMM Europe révision 20/12/2010

10. 98% liaison aux protéines plasmatiques • Forme orale (iv en développement) • pharmacocinétique linéaire, absence d’augmentation de l’absorption au-delà de 800 mg/j • T1/2: 25-30 h • Elimination biliaire • Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

11. Non absorbée par voie orale • 95% liaison protéines • Non dialysable Bellmann R et al. JAC 2003;51:671-81.

12. 10% liaison aux protéines plasmatiques • Biodisponibilité orale 90% • Bonne diffusion dans le LCR et l’urine • Demi-vie 3-6 h • Dialysable • Toxicité hépatique et médullaire • Conversion du 5FC en 5FU (intracellulaire ou si T flacons > 25 °C) • dosages sériques au pic • 2h après administration pour toxicité • objectif = 30-80 µg/ml, toxicité si > 100 Vermes et al. JAC 2000;46:171-9

13. Candines * Données chez volontaires sains ** Données sur patients de réanimation Stone AAC 2002 Hirata Yakugaku Zasshi 2007 • Médiocre diffusion LCR/urines • Forte liaison aux protéines plasmatiques • Caspofungine • Interactions médicamenteuses/adaptation doses • Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

14. Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

15. Efficacité: taux minimum • Voriconazole • Posaconazole • Itraconazole • Toxicité: taux maximum • Voriconazole • 5FC

16. Consensus: application du suivi des taux sériques Goodwin M. & Drew R, JAC 2008

17. CYP2C19*2 (splice defect) • CYP2C19*3 (codon stop) • CYP2C19*17 (promoter SNPs) Métab. limités Métab. ultra-rapides • 20% chez caucasians • 1-4% chez asiatiques • 20% chez asiatiques • 3-5% chez caucasiens • Polymorphismes génétiques • Voriconazole • Métabolisme hépatique par CYP2C19 +++ (+ 2C9 et 3A4) • CYP2C19 polymorphe (~ 20 variants alléliques) Diapo: D. Allorge, Lille

18. Usage des antifongiques = sélection • Levures • Candida et fluconazole: fluco-R • Candida et caspofungine: caspo-R • Moisissures • Aspergilloses sous caspofungine • Mucormycoses sous voriconazole • Aspergillus résistant aux azolés Lortholary, AAC 2011 Fournier JAC 2011 Blanchard AAC 2011 Lafaurie CMI 2010 Kontoyiannis JID 05 Snelders PLoS Med 2008 Howard EID 2009

20. USA • Aspergillus IDSA 2008 • Candida IDSA CID 2009 • France • SFAR/SPILF/SRLF 2004 • Affsaps 2008 • Europe: • ECIL: leucémies 2009 • ESCMID: candida • Présenté ECCMID 2011 2008

21. Force de la recommandation • A: suffisamment d’éléments pour donner une recommandation pour (ou contre: IDSA) • B: des éléments pour donner une recommandation pour (ou contre: IDSA) • C: peu d’éléments permettant de donner une recommandation • D: (ECIL/ESCMID) reco de ne pas employer • Qualité de la preuve • I: au moins 1 bon essai randomisé • II: 1 bon essai clinique (sans rando) : cohorte ou cas-témoin (et > 1 centre); série temporelle, ou résultats “dramatiques” d’une expérimentation non contrôlé • III: avis d’experts, études descriptives etc..

22. IDSA • Fluconazole* (400 mg/kg) si patient à haut risque, et unité à forte incidence de candidose invasive (BI). • ESCMID • Pas d’info sur indication • Si décision, privilégier Fluconazole* 400 mg/kg (BI) *: Ce produit ne possède pas d’AMM dans cette indication IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

23. IDSA • Idem candidose invasive B3 • ESCMID • Patients à risque et fièvre d’origine inconnue: C3 • Par contre: adultes avec fièvre malgré ATB: D1 IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

24. IDSA • Indication: faisceau d’arguments (Facteurs de risque, marqueurs, colonisation) B3 • Idem candidose invasive B3 • ESCMID • Patients à risque et fièvre d’origine inconnue: C3 • Par contre: adultes avec fièvre malgré ATB: D1 IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

25. Consensus SFAR/SPILF/SRLF 2004

26. §: hors sévère ou proph azolé° §§: pas si proph azolé *: Ce produit ne possède pas d’AMM dans cette indication IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

27. IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

28. IDSA • C. albicans: Désescalade fluco A2 • C. glabrata: candine: B3 • Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3 • C. parapsilosis: fluconazole ou AmB-L: B3 • C. kruzei: candine ou AmB-L ou vori: B3 • ECIL • C. albicans: fluco /candines/L-Amb/AmB: A1 • C. glabrata: candine/L-Amb/AmB : B1 • C. kruzei: candine /L-Amb/AmB:/vori: B1 • ESCMID • Relais PO J10 si espèce sensible et patient stable: A2 IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

29. Première ligne • Vorico: A1 IDSA, A1 ECIL • L-Amb: A1 IDSA, B1 ECIL • Si impossible • Pas de bon choix: caspofungine, autres candines*, ABLC, itraconazole, posaconazole • A ne pas employer • Amb-D *: Ces produits ne possèdent pas d’AMM dans cette indication Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010

30. Candidémies • Bonnes pratiques de pose et d’entretien des cathéters • Aspergilloses • Contrôle de l’environnement • Prévention lors des travaux SF2H & SFMM

31. Incertitude • Indications de traitement précoces • Conditions de choix du fluconazole vs d’autres molécules • Inquiétude • Impact écologique de l’utilisation des AF • Impact financier de l’usage large des AF • Indispensable • Révision des recommandations françaises