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TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B Patrick Marcellin

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B Patrick Marcellin. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B. - Pourquoi traiter ? - Qui traiter ? Comment traiter ?. POURQUOI TRAITER. L’HÉPATITE B EN FRANCE. 0,7% (300.000) porteurs chroniques* 3ème cause de cirrhose et CHC Mortalité: 1500/an**.

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TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B Patrick Marcellin

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Presentation Transcript

  1. TRAITEMENT DEL’HÉPATITE CHRONIQUE BPatrick Marcellin

  2. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B - Pourquoi traiter ? - Qui traiter ? Comment traiter ?

  3. POURQUOI TRAITER

  4. L’HÉPATITE B EN FRANCE • 0,7% (300.000) porteurs chroniques* • 3ème cause de cirrhose et CHC • Mortalité: 1500/an** • InVS 2005 ** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVS • Marcellin et al. J Hepatol 2008

  5. HEPATITE CHRONIQUE B OBJECTIFS DU TRAITEMENT- Arrêter la multiplication virale- Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique- Arrêter l’évolution de la fibrose (régression?)- Prévenir l’évolution vers la cirrhose- Prévenir les complications- Prévenir le CHC- Prévenir la mortalité

  6. COMPLICATIONS ET SURVIE EN FONCTION DE LA SEROCONVERSION HBe APRES IFN Survie Complications 1.0 1.0 P=0.004* P=0.018* 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 84 12 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 Mois Mois Séroconversion Pas de séroconversion Niederau. N Engl J Med 1996

  7. 25 20 15 10 5 0 INFLUENCE DU TRAITEMENT PAR LAMIVUDINE SUR L’EVOLUTION DE L’HC B Progression Augmentation Child-Pugh CHC % patients Années 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Années Années Lamivudine (n=436) Placebo (n=215) Liaw et al. N Engl J Med 2004

  8. OBJECTIFS DU TRAITEMENT Anti-HBe+ Amélioration histologique Anti-HBs+ AgHBe négatif AgHBs négatif ADN VHB négatif Amélioration de la survie TEMPS

  9. AgHBs ET RISQUE DE CHC CHC chez 11 893 sujets à Taiwan HBsAg HBeAg ALT Risque relatif -- -- normales 1 ---- augmentées 5.4 +-- normales 10.3 + -- augmentées 29.3 + + normales 61.3 + + augmentées 109 Yang et al. NEJM 2002

  10. HBsAg SEROCONVERSION HBs:LE CHAMPION DES CRITÈRES Seroconversion HBs Seroconversion HBe ADN VHB négatif 1 2 3

  11. EVOLUTION 10 ANSAPRÈS TRAITEMENT IFN AgHBs+ AgHBs- • CHC : 6 0 • Ascite : 5 0 • Hemorhagie: 0 0 • Transplantation: 0 0 • Mortalité (CHC): 4 0 Korevaar et al. AASLD 2007

  12. QUI TRAITER

  13. HEPATITE CHRONIQUE B = MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE IMMUNITAIRE MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

  14. PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE = MAUVAISE RÉPONSE ADN VHB > 7 log ALAT < N AgHBe + PBH = A1F1 RÉPONSE IMMUNITAIRE MULTIPLICATION VIRALE

  15. PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE = BONNE RÉPONSE ADN VHB < 7 log ALAT > N AgHBe +/- PBH > A1F1 MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

  16. CHARGE VIRALE ET STADE DE L’HC B 1010 Hépatite chronique AgHBe+ 109 108 107 Hépatite chronique AgHBe - 106 105 104 Porteur inactif 103 102 10 Martinot et al. J Hepatol 2002

  17. COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF DE L’HCA AgHBe - LE SUIVI +++ 1010 109 108 Hépatite chronique AgHBe - 107 106 105 104 103 Porteur inactif 102 10 5 1 2 3 4 Années

  18. COMMENT TRAITER

  19. TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B • - Interferon alpha • - Lamivudine • - Adéfovir • - Entécavir • Telbivudine • Tenofovir • Interferon pegylé

  20. TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B • - Interferon alpha • - Lamivudine • - Adéfovir • - Entécavir • Telbivudine • Tenofovir • Interferon pegylé

  21. INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe APRÈS TRAITEMENT PAR IFN Réponse : 64% p<.001 Non réponse : 17% Korevaar et al. AASLD 2007

  22. CINÉTIQUE DE L’AgHBs Moucari et al. AASLD 2007

  23. TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B • - Interferon alpha • - Lamivudine • - Adéfovir • - Entécavir • Telbivudine • Tenofovir • Interferon pegylé

  24. Resistance à la Lamivudine(mutations YMDD) 80 70 60 53 42 Incidence Resistance (%) 40 24 20 0 1 an 2 ans 3 ans 4 ans

  25. TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B • - Interferon alpha • - Lamivudine • - Adéfovir • - Entécavir • Telbivudine • Tenofovir • Interferon pegylé

  26. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+Efficacité 1 à 3 ans 81 1 an 80 2 ans 71 3 ans 56 60 % 45 51 58 40 28 42 43 20 29 21 12 0 AgHBe - ALT Nles ADN VHB Séroconversion HBe < 400 copies/ml Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology in press

  27. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe -Résultats à 5 ans 100% 90% 77% 77% 75% 72% 72% 80% 71% 69% 68% 67% 67% 70% 60% Patients (%) 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2 3 5 1 2 3 4 5 1 4 ADN VHB ≤1000 cp/mL ALT Nles . Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

  28. LAM(YMDD) RESISTANCE : ADV vs LAM 80 69 66 ADV (N236T, A181V) 60 53 Incidence Resistance (%) 42 40 29 24 18 20 11 3 0 0 1 2 3 4 5 Ans Marcellin et al. J Hepatol 2006 Hadziyannis et al. Gastroenterology 2005

  29. PREDICTION DE LA RESISTANCE A L’ADV - ADN VHB < 3 log à S48 3% - ADN VHB > 3 log à S48 > 50% Marcellin et al. J Hepatol 2006

  30. TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS “SWITCH” ADV (n=45) 10 ADV – LDT (n=45) 9 LDT (n=45) copies/mL +/- SE) 8 7 10 6 5 Diminution moyenne (Log 4,27 4 3,02 3 3,00 2 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaines Marcellin et al. EASL 2007

  31. TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B • - Interferon alpha • - Lamivudine • - Adéfovir • - Entécavir • Telbivudine • Tenofovir • Interferon pegylé

  32. ENTECAVIR VS LAMIVUDINE ADN VHB négatif à 1 an 90% 72% 67% 36% Entecavir Lamivudine P<0,001 P<0,001 AgHBe + AgHBe - Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006

  33. ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe +ADN VHB négatif(sous-groupe de 146/354 patients) 100 90% 91% 80 85% 60 58% 40 20 N=146 N=140 N=134 N=112 0 1 an 2 ans 3 ans 4 ans Han et al. AASLD 2007

  34. ENTECAVIRResistance à 3 ans • LAM naifs* 1% • LAM resistants* 24% * Sous-groupes de patients Colonno et al. AASLD 2006

  35. TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B • - Interferon alpha • - Lamivudine • - Adéfovir • - Entécavir • Telbivudine • Tenofovir • Interferon pegylé

  36. TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 2 ANS 82% 70% 56% 60% 50% N=1370 40% 30% 20% 10% 0% AgHBe + AgHBe - . Lai et al. AASLD 2006 Lai et al. NEJM 2007

  37. TELBIVUDINEResistance à 2 ans • AgHBe + 22%* • AgHBe - 8.6%* • * ADN VHB > 3 log predictive of resistance Lai et al. AASLD 2006 Lai et al. NEJM 2007

  38. TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B • - Interferon alpha • - Lamivudine • - Adéfovir • - Entécavir • Telbivudine • Tenofovir • Interferon pegylé

  39. TENOFOVIR vs ADEFOVIRADN VHB NÉGATIF A 1 AN 93% 76% 63% 13% AgHBe + AgHBe - . Heathcote et al. AASLD 2007 Marcellin et al. AASLD 2007

  40. TENOFOVIRResistance à 1 an • AgHBe + 0% • AgHBe - 0% Heathcote et al. AASLD 2007 Marcellin et al. AASLD 2007

  41. PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA SEROCONVERSION • ADN VHB Séroconv Séroconv • (log) HBe HBs • - Lamivudine 5.0 18% 0% • - Adefovir 4.0 12% 0% • Entecavir 7.0 21% 0% • - Telbivudine 6.5 26% 0% • - Tenofovir 5.5 22% 0%

  42. TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B • - Interferon alpha • - Lamivudine • - Adéfovir • - Entécavir • Telbivudine • Tenofovir • Interferon pegylé

  43. IFN PEG DANS L’HEPATITE CHRONIQUE AgHBe +

  44. IFN PEGSéroconversion HBe 24s après Tx 30 32% 27% 25 20 19% 15 10 5 0 IFN PEG a2a IFN PEG a2a + LAM LAM Lau et al. NEJM 2005

  45. NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 3% 4% 3% 3% <1% <1% Séroconversion HBs AgHBs - Lau et al. NEJM 2005

  46. FACTEURS PRÉDICTIFS DE SÉROCONVERSION HBeAnalyse Multivariée • ALT élevées (>3N) • ADN VHB bas (<7 log)

  47. IFN PEG DANS L’HEPATITE CHRONIQUE AgHBe -

  48. 87% HBV DNA < 400 copies/mL 80 73% 70 63% 60 50 40 30 20% 19% 20 7% 10 0 IFN PEG a2a +placebo IFN PEG a2a +LAM IFN PEG a2a +LAM IFN PEG a2a + placebo LAM LAM Fin Tx S24 post-Tx Marcellin et al. NEJM 2004

  49. ALT NORMALES 80 69% 70 60 49% 50 38% 36% 36% 40 30 23% 20 10 0 IFN PEG a2a +placebo IFN PEG a2a +LAM IFN PEG a2a +LAM IFN PEG a2a + placebo LAM LAM Fin Tx S24 post-Tx Marcellin et al. NEJM 2004

  50. NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 4% 3% 3% 2% 0% 0% HBs - Séroconversion HBs Marcellin et al. NEJM 2004

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