Rasa Tamelienė, Eglė Barčaitė, prof. Rūta Nadišauskienė, KMU

1. Motinos kolonizacija B grupės β hemoliziniais streptokokais (BGS) ir galimos komplikacijos naujagimiui Rasa Tamelienė, Eglė Barčaitė, prof. Rūta Nadišauskienė, KMU

2. BGS sukeltas naujagimių sepsis • BGS – svarbus patogenas naujagimių sepsio etiologijoje per paskutinius 30 metų • >7500 atvejų BGS sukelto sepsio ir meningito JAV per metus Zangwill KM, Schuchat A, Wenger JD.. MMWR 1992;41(SS-6):25--32.

3. B grupės β hemoliziniai streptokokai

4. BGS dažyti Gramo būdu

5. Istoriniai aspektai • Preantibiotikų eroje A grupės β hemolizinis streptokokas buvo dažniausias moterų ir naujagimių infekcijų sukėlėjas • Atsiradus penicilinui ir kitiems antibiotikams, sergantiems sepsiu naujagimiams dažniau buvo išauginami gram neigiami mikroorganizmai (dažniausiai E.coli) Alistair G.S. Philip, 2004

6. Istoriniai aspektai • Tarp 1933 ir 1943 metų, aprašyti 2 BGS sukelto sepsio atvejai, tarp 1943 - 1947 – 4 • Iš šešių naujagimių keturi sirgo meningitu, du – pneumonija – visi mirė • 1958 metais JAV atliekant naujagimių sepsio atvejų apžvalgą, nustatyta, kad BGS yra svarbus sepsio sukėlėjas Nyhan WL, Fousek MD. Pediatrics. 1958;27:268–278

7. Istoriniai aspektai • 1961 metais Hood pirmą kartą aprašė BGS kaip svarbų perinatalinio periodo sukėlėją Hood M, Janney A, Dameron G. Am J Obstet Gynecol1961;82:809–818 • Ankstyvas BGS sukeltas meningitas pirmą kartą aprašytas 1962 metais Keitel HG, Hananian J, Ting R, Prince LN, Randall E. J Pediatr. 1962;61:39–43

8. Istoriniai aspektai • BGS vaidmuo naujagimių infekcijai aprašytas Eickhoff 1964 metais Eickhoff TC, Klein JO, Daly AK et al N Engl J Med. 1964;271: 1221-1228 • 1974 McCracken metais aprašė didelį spektrą BGS sukeltų susirgimų Alistair G.S. Philip, 2004

9. Istoriniai aspektai • 1970 – aisiais pranešimai apie BGS sukeltas perinatalines infekcijas iš įvairių Europos šalių : Bulgarijos, Prancūzijos, Vokietijos, Vengrijos ir Jungtinės Karalystės Alistair G.S. Philip, 2004

10. Istoriniai aspektai • Aštuntajame dešimtmetyje atsirado idėjų apie ankstyvąjį ir vėlyvąjį naujagimių sepsį Quirante J, Ceballos R, Cassidy G. Am J Dis Child. 1974;128:659–665 • Dešimtmečio pabaigoje tokia klasifikacija buvo galutinai įteisinta Baker CJ. Group Pediatr Rev. 1979;1:5–15 • Tuo metu buvo aprašyta įvairių BGS serotipų svarba Baker CJ, Barrett FF. JAMA. 1974;230:1158–1160

11. Perinatalinės BGS infekcijos svarba • Naujagimių sergamumas • Naujagimių mirštamumas • Naujagimių, persirgusių meningitu, ilgalaikė negalia • Moterų sergamumas (BGS šlapimo infekcijos 2-4 proc. nėštumų, amnionitas, po gimdymo endometritas, sepsis, retai – meningitas) Aharoni ARev Infect Dis 1990, Yancey MK Obstet Gynecol1994

12. Finansinės išlaidos • Tiesioginės išlaidos BGS sukeltam naujagimių sepsiui gydyti JAV - 300 milijonų dolerių per metus

13. BGS sukelto naujagimių sepsio epidemiologija • Dažnumas 1 – 3 atvejai (1,8) / 1000 gyvų gimusių naujagimių devintajame dešimtmetyje • Šiuo metu išsivysčiusiose šalyse ankstyvojo BGS sepsio dažnumas yra nuo 0.23 iki2 / 1000 gyvų gimusių CDC 2002, Flenady 1998 • Dažnumas žymiai didesnis kai kuriose subpopuliacijose – Australijos aborigenai, Šiaurės Amerikos juodaodžiai ASG 1995,CDC 2002

14. Mirštamumas nuo ankstyvojo BGS sepsio • Mirštamumas 1970 – aisiais buvo 50 proc. Šiuo metu • Išnešiotų naujagimių tarpe nuo 2 iki 8 proc. • Neišnešiotų naujagimių tarpe nuo 25 iki 30 proc. • Mirštamumas ypač didelis, esant meningitui

15. Patogenezė • BGS yra gram teigiami kokai, kurie gyvena žmogaus storojoje žarnoje • Iš tiesiosios žarnos BGS gali patekti į moters makštį ir apatinius šlapimo takus • Moterys, turinčios BGS makštyje, dažniausiai niekuo nesiskundžia

16. Patogenezė • Naujagimio kolonizacija motinos lytinių takų mikroflora, slenkant gimdymo takais arba infekuotų vaisiaus vandenų nurijimas ar aspiracija yra pagrindinė ankstyvojo naujagimių sepsio priežastis • Kadangi BGS praeina placentos barjerą, cezario pjūvio oeracija neapsaugo naujagimio nuo BGS kolonizacijos

17. Patogenezė • Statistiškai reikšminga koreliacija tarp BGS bakteriurijos nėštumo metu ir priešlaikinio vaisiaus vandenų nutekėjimo palaiko hipotezę, kad BGS gali sukelti priešlaikinį vaisiaus vandenų nutekėjimą ir priešlaikinį gimdymą • Per pirmąsias valandas po gimimo atsiradę ryškūs naujagimių sepsio simptomai nesant ilgo bevandenio priodo, patvirtina BGS patekimo per nepažeistus vaisiaus dangalus arba esant mikro pažeidimams galimybę

18. BGS kolonizacijos dažnumas • Nėščių moterų makšties ir perianalinės srities kolonizacija BGS 15 – 30 proc. • Naujagimių kolonizacija vertikalaus pernešimo keliu 30 – 50 proc. • Sepsis išsivysto 1 – 2 procentams kolonizuotų naujagimių Regan JAObstet Gynecol 1991

19. BGS kolonizacijos laipsniai • Kolonizacijos laipsnis: lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus • Dažniau naujagimius kolonizuoja gausiai kolonizuotos BGS moterys • Dažniau BGS sukeltu sepsiu suserga gausų kolonizacijos laipsnį turintys naujagimiai Benitz et al Pediatr 1999, 103(6).

20. Naujagimių imlumas BGS • Naujagimių imlumas BGS padidėja tada, kai yra žemas antikapsulinių antikūnių lygis infekuojančiam serotipui, taip pat kai naujagimis gimsta iš mamos, turinčios normalų antikūnių prieš BGS lygį anksčiau kaip 34 savaitę, kol Ig G transplacentinis transportas yra sumažėjęs A. Schuchat Epidemiology of Group B Streptococcal Disease in the United States: Shifting Paradigms

21. BGS sukeltas naujagimių sepsis Ankstyvas: - 80 proc. atvejų - prasideda per pirmas 24 gyvenimo valandas (0 – 6 dieną) - dominuoja kvėpavimo sistemos simptomai Vėlyvas : - 20 proc. atvejų - prasideda trečią – ketvirtą gyvenimo savaitę (7 dieną – 3 mėnesį) - pasireiškia meningitu, okultine bakteremija, osteomielitu, septiniu artritu Upender Munshi M.D., 1999

22. Ankstyvojo BGS sepsio rizikos veiksniai • Motinos kolonizacija BGS • Motinos BGS sukelta bakteriurija šio nėštumo metu • Prieš šį gimęs naujagimis, sirgęs BGS sukelta infekcija • Priešlaikinis gimdymas (<37 nėštumo savaičių) • Priešlaikinis vaisiaus vandenų nutekėjimas (≥ 18 valandų) • Motinos karščiavimas (≥ 38 laipsnių C0) Schrag, D.Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease, 2002

23. Neišnešiotumas ir BGS sukeltas ankstyvasis naujagimių sepsis • Sepsio dažnumas auga, mažėjant naujagimio gestaciniam amžiui Yancey et al 1996 Obstet Gynecol ,87:188 • Priešlaikinis gimdymas koreliuoja su subklinikine motinos infekcija Romero et al 1988 Clin Obstet Gynecol, 31:553 • Šansų santykis susirgti ankstyvuoju BGS sukeltu naujagimių sepsiu padidėja iki 3,25 mažėjant gestaciniam amžiui 36-34 savaitę, iki 32.1 <28 savaičių. Benitz et al 1999 Pediatr 103(6)

24. BGS infekcijos prevencijos istoriniai aspektai • BGS Asociacija 1991( sirgusių BGS sepsiu vaikų tėvai) • Amerikos Pediatrų AkademijosRekomendacijos 1992 (pasėlis 28 nėštumo savaitę ir antibiotikų terapija). • Amerikos akušerių ir ginekologų kolegijosRekomendacijos 1993 (antibiotikai gimdymo metu, remiantis rizikos veiksniais) • Amerikos akušerių ir ginekologų kolegijos, Amerikos Pediatrų Akademijos ir Ligų Kontrolės Centro rekomendacijos 1996 (pasėlis 35-37 nėštumo savaitę ir rizikos veiksniai) • Patikslintos Rekomendacijos 2002

25. Naujagimių apsaugos nuo BGS infekcijos būdai • Rizikos veiksniais paremta metodika - jei yra 1 ar daugiau infekcijos rizikos veiksnių, antibiotikų gimdymo metu skiriama visoms moterims • Visuotinė patikra - pasėlis dėl BGS imamas iš makšties apatinio trečdalio ar išangės srities 35-37 nėštumo savaitę visoms moterims. BGS kolonizuotoms moterims gimdymo metu taikoma profilaktika antibiotikais

26. Naujagimių apsaugos nuo BGS infekcijos būdai • Antibiotikų skyrimas gimdymo metu - Penicilinas - pradinė dozė 5 mln VV įveną, toliau po 2,5 mln VV į veną kas 4 valandas iki gimdymo pabaigos - Penicilinui alergiškoms moterims Ampicilinas po 1-2 g į veną kas 4 – 6 valandos - Klindamicinas ar Eritromicinas kas 6 valandas Geriausias poveikis, kai iki gimdymo pabaigos suleidžiamos bent 2 dozės

27. Antibiotikų profilaktikos gimdymo metu kontraversijos • Antibiotikų profilaktika gali sukelti m/o atsparumą antibiotikams Tsolia M, Psoma M, Gavrilli S.et. Clin Microbiol Infect. 2003 Aug;9(8):832-8. • Antibiotikų profilaktika gimdymo metu gali padidinti gram neigiamų m/o sukelto ankstyvojo naujagimių sepsio dažnumą (E.coli sukelto sepsio atvejų padidėjo nuo 3,2 iki 6,8/1000 gyvų gimusių ) Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA.N ENGL J Med. 2002;347:240-247.

28. Antibiotikų profilaktikos kontraversijos • Anafilaksinės reakcijos - mirtinos retos - nesunkios alerginės reakcijos apie 10 proc. suaugusių populiacijos Schrag S, Gorwitz R, Fultz-Butts K, Schuchat A. Revised guidelines from CDC. MMWR Recomm Rep 2002;51:1-22. • Didelės išlaidos pasėliams bei antibiotikams

29. BGS sukelto naujagimių sepsio prevencijos perspektyvos • “Auksinis standartas” – bakteriologinis pasėlis. • Nauji testai, padedantys labai greitai nustatyti BGS, kurių jautrumas ir specifiškumas prilygs bakteriologiniam pasėliui (šiuo metu jautrumas nepakankamas lengvam kolonizacijos laipsniui nustatyti). • Vakcina preš BGS, pagaminta iš išgryninto BGS kapsulės polisacharido (šiuo metu klinikinių tyrimų stadijoje) Baker CJ, Rench MA, McInnes P. Vaccine 2003;21(24):3468-72.

30. “Naujagimių kolonizacijos motinos makšties B grupės  hemoliziniu streptokoku dažnumo nustatymas ir įtakos naujagimių sergamumui ankstyvuoju sepsiu vertinimas ” R.Tamelienė, E.Barčaitė, Prof. R. Nadišauskienė Atliktas 2006-10-01 – 2007-07-30

31. Darbo tikslas • Nustatyti naujagimių kolonizacijos motinos makšties B grupės  hemoliziniu streptokoku ypatybes ir įvertinti įtaką naujagimių sergamumui ankstyvuoju sepsiu

32. Darbo metodika • Perspektyvusis momentinis stebėjimo tyrimas • Moterims du atskiri pasėliai iš makšties apatinio trečdalio ir išangės buvo paimti 35-37 nėštumo savaitę arba gimdymo metu • Naujagimiams - iš ausies išorinės landos bei nosiaryklės pasėliai paimti per 5 – 15 min. po gimimo

33. Darbo metodika • Išskirtų BGS serotipavimas atliktas naudojant 9 specifinius antiserumus • Jautrumas antibiotikams nustatytas diskų difuzijos metodu pagal klinikinių laboratorijų standartus nustatančio komiteto (NCCLS) rekomendacijas

34. Tiriamųjų kontingentas (1) • Naujagimiai nuo 22 savaičių gestacinio amžiaus, gimę tyrimo atlikimo laikotarpiu KMUK Akušerijos ir ginekologijos klinikoje ir jų motinos. • Tyrime dalyvavo Moterų – 970 Naujagimių - 827

35. Tiriamųjų kontingentas (2) • Gestacijos amžius 38 ± 2,15 savaitės (nuo 28 iki 41 savaitės) neišnešiotų 115 (13,9 proc.), išnešiotų 712 (86,1 proc.) • Gimimo svoris 3339 ± 615,75 g (nuo 986 iki 4810 g) • Lytis Berniukai 414 (50,1 proc.) Mergaitės 413 (49,9 proc)

36. Tiriamųjų kontingentas (3) • Gimimo būdas natūraliais takais 634 naujagimiai (76,7 proc.), iš jų 8 (1 proc.) vakuumekstrakcijos pagalba Cezario pjūvio operacija 193 (23,3 proc.) • Mekonijus vaisiaus vandenyse 15 proc. • Įvertinimas pagal Apgar skalę po 1 minutės 8,67 ± 0,819 (nuo 5 iki 10 balų) • Įvertinimas pagal Apgar skalę po 5 minučių 9,28 ± 0,748 (nuo 6 iki 10 balų)

37. Moterų kolonizacijos BGS dažnumas

38. Naujagimių kolonizacijos BGS dažnumas • Naujagimių kolonizacijos BGS dažnumas 6,4 proc.( 53 naujagimiai iš 827) -

39. Vertikalaus pernešimo dažnumas • Vertikalaus pernešimo dažnumas (bent vienas teigiamas naujagimio pasėlis dėl BGS, esant bent vienam teigiamam motinos pasėliui) 28,4 proc.

40. Antibiotikų profilaktika gimdymo metu

41. BGS kolonizuotų naujagimių moterų kolonizacija

42. BGS nekolonizuotų naujagimių motinų kolonizacija

43. BGS kolonizuotų ir nekolonizuotų naujagimių pasiskirstymas pagal lytį (p=0.12)

44. BGS kolonizuotų ir nekolonizuotų naujagimių pasiskirstymas pagal gestacijos amžių (p=0.02)

45. BGS kolonizuotų ir nekolonizuotų naujagimių pasiskirstymas pagal gimimo masę (p=0.02)

46. Per didelių pagal gestacijos amžių ir atitinkančių gestacijos amžių naujagimių kolonizacijos BGS dažnumas (p=0.02)

47. Gavusių a/b profilaktiką ir jos negavusių moterų naujagimių kolonizacija BGS (p=0.04)

48. Veiksniai, kurių įtaka nebuvo statistiškai reikšminga naujagimio kolonizacijai BGS • Naujagimio gimimo būdas • Įvertinimas pagal Apgar skalę po 1 minutės • Įvertinimas pagal Apgar skalę po 5 minučių • Mekonijus vaisiaus vandenyse

49. Naujagimių serotipai

50. BGS jautrumas antibiotikams • Visi naujagimiams išaugusių BGS serotipai buvo jautrūs penicilinui • Atsparumas eritromicinui stebėtas 2 atvejais (3,8 proc.) • Vienu atveju atsparus buvo II, kitu – III serotipo BGS.