1 / 81

Terapia antitrombotica

Terapia antitrombotica. Clinica de Hematologie , SUUB. Clase de medicamente antitrombotice. Anti( agregante) plachetare anticoagulante fibrinolitice (trombolitice). Antiagregante plachetare. rolul plachetelor in hemostaza rolul plachetelor in aterotromboza

artie
Télécharger la présentation

Terapia antitrombotica

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Terapia antitrombotica Clinica de Hematologie , SUUB

  2. Clase de medicamente antitrombotice • Anti( agregante) plachetare • anticoagulante • fibrinolitice (trombolitice)

  3. Antiagregante plachetare • rolul plachetelor in hemostaza • rolul plachetelor in aterotromboza • mortalitatea si morbiditatea semnificativa a complicatiilor trombotice arteriale • folosirea antiagregantelor plachetare reduce cu 15% nr. deceselor de cauza vasculara si cu 30% nr. evenimentelor vasculare.

  4. Tinte ale terapiei antiplachetare • exista numeroase tinte pentru terapia antiplachetara: • COX plachetara- aspirina, • receptorul pt ADP-thienopiridinele • tromboxan sintetaza si R pt Tx A2- ridogrel • trombina • gp IIbIIIa

  5. Aspirina-ac acetilsalicilic cel mai ieftin, larg studiat si folosit antiagregant inhiba ireversibil( acetilare) activitatea COX: prostaglandin H sintetaza 1= COX 1 prostaglandin H sintetaza 2= COX 2 inhiba sinteza de Tx A2- inhiba secretia si agregarea plachetara

  6. Aspirina • Absorbtie rapida din tractul gi superior • conc max la 1 h dupa ingestie • efectul antiplachetar apare la ~1 h si dureaza ~ 1 saptamana (tp de viata al Tr) • toxicitatea este dependenta de doza: discomfort gastric si sangerari. • dozele scazute inhiba mai putin sinteza de prostaciclina ( ef protector) in endoteliul vascular.

  7. Doza optima de aspirina pt a obtine efectul antitrombotic maxim, cu toxicitate minima: • pacienti cu risc CV crescut- 75 mg • hipertensiune 75 mg • angina stabila 75mg • angina instabila 75 mg • IMA 160 mg • AIT 50 mg • stenoza a carotidiana severa 75 mg • AVC ischemic 160 mg

  8. DIPIRIDAMOL • derivat de pirimidopirimidina • efect antiagregant plachetar si vasodilatator • mecanism de actiune controversat: • inhiba ciclic nucleotid FDE→acumulare intraplachetara de cAMP, inhibitor plachetar • Stimuleaza stz de PGI2 si inh degradarea PGI2

  9. DIPIRIDAMOL • absorbtie variabila din preparatele conventionale→biodisponibilitate sistemica scazuta • formula noua cu eliberare modificata; tp ½ 10h • se adm 200mg x 2/zi sg sau in combinatie cu aspirina

  10. DIPIRIDAMOL • ESPRIT • dipiridamol 200mg x 2+ aspirina 25 mg x 2 • reduce cu 22% riscul relativ de evenimente vasculare majore comparativ cu aspirina • R adv majora: cefalee • FDA a aprobat asoc dipiridamol cu eliberare modificata + aspirina low dose pt preventia AVC ischemic (stroke).

  11. Tienopiridinele Ticlopidina si clopidogrel • inhiba selectiv agregarea indusa de ADP si amplificarea raspunsului plachetar, mediat de ADP, la alti agonisti (colagen si trombina) • folosite initial la pacientii cu intoleranta la aspirina sau contraindicatie pt aspirina.

  12. Ticlopidina • Ticlopidina mai eficienta decat Aspirina la pacientii cu AIT, angina instabila, IMA, boala arteriala periferica, in reducerea complicatiilor tromboembolice si a mortii subite. • R adverse: neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastica, PTT.

  13. Ticlopidina • doza 250mg x2/zi • conc plasmatica creste la adm repetate- acumulare • efectul antitrombotic este intarziat • nu exista protectie antitrombotica in primele 2 sapt de administrare • nu este utila cand este necesar un efect antiplachetar rapid

  14. Ticlopidina • terapia cu ticlopidina nu are un loc bine stabilit • nu este aprobata la pac post IM • are toxicitate hematologica mai mare decat clopidogrel • efect intarziat, nu poate fi folosit in acut • adm la pac cu ischemie cerebrala cu intol/ci la aspirina.

  15. Clopidogrel • absorbtie rapida, metabolizat hepatic • rezulta un derivat activ cu viata scurta (tp de 1/2 plasmatic ~8h) • metabolizat de izoenz. a citocrom P450(CYP3A4) • variabilitate individuala mare privind efectul inhibitor plachetar • adm concomitenta cu statine lipofilice (atorvastatin, simvastatin), care au acelasi substrat, poate interfera cu efectul inhibitor plachetar.

  16. Clopidogrel • efect inhibitor plachetar cumulativ • doza uzuala 75mg/zi • doza de incarcare 300mg/zi –efect rapid 2 ore de la adm • functia plachetara revine la normal dupa ~7 zile de la ultima doza • mecanism de actiune complementar cu doze mici de aspirina

  17. Clopidogrel-indicatii • Clopidogrel + aspirina avantaj vs aspirina la pacientii cu angina instabila, sindrom coronarian acut • standard pt 1 luna dupa implantarea unui stent coronarian • reduce riscul complicatiilor majore daca se adm 1 an dupa PCI • Ra: poate precipita PTT in special in primele 2 sapt de tratament.

  18. Clopidogrel • variabilitate individuala mare • mecanismele rezistentei sau lipsei de raspuns la clopidogrel si relevanta lor clinica urmeaza sa fie stabilite.

  19. Antagonisti de receptor gp IIbIIIaabciximab, eptifibatide, tirofiban. • chiar folosind terapia combinata Clopidogrel -Aspirina, inh stz TxA2 si agregarea mediata de ADP, Tr raman susceptibile la agonisti ca trombina si colagenul • expresia gpIIbIIIa reprezinta calea finala, comuna a agregarii indiferent de stimulul initial • receptor tinta pentru agenti antiplachetari

  20. Antagonisti de gpIIbIIIa • gp IIbIIIa-R din familia integrinelor • 3 inhibitori administrati parenteral: abciximab, eptifibatide, tirofiban. • Indicatii: PCI, angina instabila, IM nonQ

  21. Agentii anticoagulanti • heparina nefractionata- UFH • heparine cu G moleculara mica (LWMH) • pentazaharide -inhibitori indirecti de F Xa • antivitamine K (AVK) • inhibitori directi ai trombinei (DTI) • inhibitori directi de Xa

  22. Terapia anticoagulanta • Pentru ~ 50 ani terapia anticoagulanta UFH (1916) si AVK ( aprob FDA 1954) • 1980 au fost introduse heparinele cu greutate moleculara mica • UFH si LMWH - inhibitori indirecti ai coagularii • UFH potenteaza activitatea cofactorului plasmatic - antitrombina, care apoi inhiba trombina si Xa.

  23. Heparina nefractionata (UFH) • glicosaminoglican sulfatat • amestec neomogen de polizaharide cu Gm 4000-30.000 (12.000) • actiune anticoagulanta prin intermediul AT • se leaga de AT printr-o secventa pentazaharidica

  24. Heparina nefractionata (UFH) • AT= serin proteaza cu rol inhibitor care regleaza coagularea inh proteaze active (trombina, F Xa) • Heparina +AT +trombina →inh trombina • secventa pentazaharidica+ AT →inh Xa • pentru a inhiba actiunea trombinei este nevoie de oligozaharide de o anumita lungime-min 18 reziduuri

  25. Actiunile biologice ale heparinei • asupra coagularii – actiune principala • asupra plachetelor • asupra endoteliului vascular • alte actiuni: antiangiogenica, antifibroblastica

  26. Heparina Mecanisme principale de actiune • heparina se leaga de AT III si complexul hep-AT III -inactiveaza factorii IIa, Xa, IXa si XIIa. -inactiveaza trombina: previne formarea fibrinei, inhiba activarea F V si F VIII • se leaga de cofactorul II al heparinei si inactiveaza trombina (IIa). • inhiba agregarea plachetara indusa de trombina.

  27. UFH – mod de administrare Optim: perfuzie iv: • Bolus iv 80 U/kg, apoi perfuzie 18U/kg/ora (aproximativ 5000U iv in bolus si apoi perfuzie 1000-1200 U/ora). • iv bolus, aproximativ 5000 U la 4 ore. • rar, subcutanat 35.000 U/ 24 ore in doua doze egale. Initial se administreaza 5000U in bolus.

  28. Monitorizarea tratamentului cu UFH 1. efectul anticoagulant la administrarea iv este imediat. • inactiveaza trombina /Xa = 1/1 • efectul anticoagulant variaza functie de legarea de AT III, proteine plasmatice sau de endoteliu. (1/3 se leaga de AT III – efect anticoagulant, 2/3 sunt inactivate de diverse substraturi celulare) 3. eficienta masurabila prin APTT: • optim, 50-80 sec • valoarea APTT = 1.5-2.5 x N 4. val APTT se monitorizeaza la 6 ore, apoi la 12-24 de ore.

  29. Limitele tratamentului cu UHF 1. administrare parenterala. 2. efect anticoagulant variabil (): • Amestec neomogen de molecule polizaharidice • Legare de proteine, AT III, endoteliu, plachete 3. efect antitrombinic indirect. 4. nu inactiveaza trombina si factorul Xa din interiorul trombusului – rezervor de trombina – propagarea trombozei.

  30. Dezavantaje ale UFH 5. rebound la heparina. 6. limite reduse intre efectul terapeutic si cel hemoragic. 7. monitorizare frecventa a testelor de laborator 8. trombocitopenie tip II (HIT II)

  31. Indicatii clinice ale UFH • Profilaxia trombozelor venoase – alternativa la HGMM • Tratamentul trombembolismului venos • Tratament IMA (+ tromboliza) – ghiduri speciale • Tratamentul sindroamelor coronariene acute – preferabil HGMM • Tratamentul accidentelor cardioembolice (cerebrale/sistemice) • Tratament anticoagulant in timpul sarcinii

  32. Efecte secundare ale terapiei cu heparina • Potential severe: • Sangerare • Anafilaxie acuta la heparina • Trombocitopenie tip II (HIT II) • In general usoare: • Osteoporoza asociata cu heparina • Reactii cutanate: urticarie, papule eritematoase, necroza cutanata • Teste hepatice modificate • Hiperkaliemie • Hipoaldosteronism • Priapism • Alopecie

  33. Reactii adverse -sangerarea 1. cea mai frecventa reactie adversa. 2. fctie de doza (iv) si aPTT (> 80-90 s). • mai frecvent la adm iv decat la perfuzie; • alti factori favorizanti: administrare de medicamente trombolitice, ACO, insuficienta renala, asocierea cu ASA, boli consumptive severe. 3. oprirea administrarii – efect imediat (T1/2 scurt). 4. antidot: sulfat de protamina iv.

  34. Tratamentul sangerarilor prin UFH • Oprirea imediata. • 1 mg de protamina neutralizeaza 100U UFH • la 30 min dupa UFH iv - reduce doza de protamina la jumatate. • adm de protamina iv foarte lenta sau la 10 minute (scade tensiunea arteriala si poate da reactie anafilactica).

  35. Trombocitopenia tip I (nonimuna) indusa de heparina • se produce rapid dupa expunere: in primele zile la pacientul “naiv” si in primele ore la pacientul expus anterior • trombocitopenie usoara-moderata (< 10-30%) • fara manifestari clinice • mecanism: agregare plachetara indusa de heparina • episod tranzitor- nr trombocite revine la normal chiar la continuarea terapiei • nu necesita terapie.

  36. Trombocitopenia tip II indusa de heparina -HIT II Patogenie: • mecanism imun • apar ac IgG ca raspuns la complexele heparina-factor plachetar 4 → se leaga de R Fc de pe trombocite si declanseaza agregarea→ trombocitopenie + tromboze.

  37. HIT II • debut la 3-14 zile (medie 10), cateva ore la pacientii tratati anterior • dupa administrare (s.c., i.v., perfuzie); heparina bovina>porcina>HGMM • ↓plachete 30-60.000/mmc, dar si 5000/mmc (definitie: mai putin de 50% din valoarea de baza) • tromboze arteriale si venoase la 15% cazuri • sangerarea este rara.

  38. Sindroame clinice asociate cu TIH Tromboembolism venos-tromboză venoasă profundă (TVP) -gangrenă venoasă periferică * -embolie pulmonară -tromboză sinus cerebralTromboză arterială -membre inferioare (aortic distal, iliofemural) -infarct cerebral -infarct miocardic -mai rar intracardiac, membre superioare, a renala, aa mezenterice.

  39. Tratamenul trombocitopeniei tip II indusa de heparina • oprirea imediata a heparinei • intreruperea tratamentului cu heparină nu este suficientă • studii clinice retro- şi prospective au arătat că 50-70% din pacienţii cu HIT II dezvoltă tromboze care necesită terapie anticoagulantă eficientă • înlocuirea heparinei cu un alt agent anticoagulant eficient până la normalizarea numărului de trombocite • tratamentul actual vizează reducerea generării de trombină fie pe calea inhibării factorului X activat (danaparoid sodic), fie prin inhibarea directă a trombinei ( DTI: hirudină, argatroban)

  40. TRATAMENTUL HIT II CU DTI • Hirudina şi lepirudinasunt antitrombinice potente care inactivează direct trombina, fără a necesita cofactor şi care, spre deosebire de heparină, pot inactiva trombina legată de fibrina din cheag ce activează plachetele • Hirudina 0.4 mg/kgC bolus, urmat de 0.15 mgkgc/min perfuzie si ajustata pentru a mentine aPTT la 1.5-3 xN • Argatroban este un alt antitrombinic sintetic direct cu timp scurt de înjumătăţire ( sub 1 oră) utilizat cu succes pentru tratamentul HIT în SUA şi Japonia. • Warfarina se utiliza în terapia TIH. Recent s-a sugerat că acest tratament are un potenţial risc pentru dezvoltarea gangrenei venoase a membrelor periferice, chiar la doze care realizează o creştere a INR peste nivelul terapeutic. Pentru evitarea acestei complicaţii şi datorită riscului trombotic crescut în primele cîteva zile după întreruperea tratamentului cu heparină în TIH, se recomandă temporizarea terapiei cu warfarină pâna ce generarea de trombină este adecvat controlată cu danaparoid sodic sau DTI şi se normalizează numărul de trombocite.

  41. TRATAMENTULHIT II • Danaparoidul sodic este un amestec de glicozaminoglicani anticoagulanţi cu activitate preponderent anti Xa; se asociază cu o frecvenţă mai redusă de reactivitate încrucişată cu IgG-HIT ( 5%) decât heparina nefracţionată sau cu greutate moleculară mică. • Rezultatele tratamentului cu danaparoid arată un răspuns clinic bun, cu recuperarea numărului de trombocite ,fără tromboză nouă sau progresivă, la peste 90% din pacienţi,

  42. Terapie adjuvantă • trombembolectomie chirurgicală, fibrinoliză vizeaza în special tratamentul complicatiilor ( de ex pentru ischemia periferica acuta. • Plasmafereza-elimina din circulaţie anticorpii; poate ameliora evoluţia. Plasmafereza are indicatie la pacienţii cu gangrenă venoasă periferică. • intreruperea venei cave inferioare prin filtre Greenfield a fost utilizată la pacienţii cu HIT complicată cu TVP; în unele cazuri s-a asociat cu tromboza masivă a venei cave inferioare şi a venelor renale; ca atare filtrele sunt recomandate doar dacă pacientul are risc crescut de tromboembolism pulmonar fatal şi nu poate fi tratat cu un anticoagulant eficient.

  43. Rezistenta la heparina Cand pacientii necesita doze f mari de heparina (>35.000 u/zi) pentru a obtine un APTT terapeutic. Situatii: 1. deficit de AT 2. legare crescuta a heparinei de proteine 3. nivel crescut de factor VIII. Necesita evaluarea activitatii anti Xa.

  44. LMWH • deriva din heparina prin depolimerizare chimica sau enzimatica • lanturi scurte 5000d ~ 15 unitati zaharidice • se leaga de AT prin aceeasi secventa pentazaharidica ca si UFH • molec cu lungime < 18 unitati→ activitate limitata antitrombina; active anti Xa (1.9/1→4.1/1)

  45. LMWH – denumiri comerciale

  46. LMWH • nu se leaga nesp de proteine plasmatice, Tr, Mfg, celule endoteliale- Cl predictibil, t1/2 lung • adm sc, 1- 2 x /zi • se elimina renal-se evita adm la pacientii cu insuficienta renala (Cl creat<30ml/min) • nu trec bariera placentara sau bariera hemato-encefalica.

  47. LMWH – mecanism de actiune • amestec neomogen de lt cu masa moleculara variata • LMWH - ~50-70% din molecule < 18 unitati polizaharidice → inhiba numai Xa - ~ 25-50% din molecule > 18 unitati polizaharidice, cu masa moleculara mai mare, inhiba ATIII → efect antitrombinic • Consecinte: • Inactivare pred. a factorului Xa – previne activarea trombinei; Efect indirect antitrombinic • Raport anti Xa/ trombina: 2/1 – 4/1

More Related