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Ciclooxigenases - cox • COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, envolvida na homeostasia tecidual. Seu bloqueio esta relacionado com reações indesejáveis por parte dos AINES. • COX-2 é uma enzima induzida nas reações inflamatórias por IL-1 e a-TNF. - Mediador na formação de Prostaglandinas e Tromboxanos. - São alvo dos AINES mais modernos.
COX-3 • Busca de drogas que causem menos efeitos gastrointestinais e hepáticos. • Estudo dos AINES: Acetaminofeno (analgesia e antipirexia). • Especula-se que haja uma “COX-3” ou um erro no splicing da COX-1 formando COX-1V1. - COX-3 retêm o íntron-1 (30-34 aminoácidos) no RNA processado. - PCOX-1a: clone da COX-1 com retenção do íntron-1 mas deleção dos éxons 5-8. - PCOX-1b: difere em 90 nucleotídeos da PCOX-1a. • Especula-se que a COX-3 atuaria na produção de prostaglandina central (hipotálamo, pituitária, plexo coróide, hipocampo).
Produtos da Ciclooxigenase • Principal produto da COX nos mastócitos são as prostaglandinas. - Vasodilatação - Edema - Febre - Dor (aumento da nocicepção) - Hipotensão em situações de mastocitose sistêmica • Efeitos da Prostaciclina: PGI2 - Vasodilatação - Inibição da Agregação Plaquetária - Nocicepção aumentada - Proteção gástrica Efeitos da PGE2 hipersalgésica• Efeitos dos Tromboxanos: TXA2 - Vasoconstrição - Promoção da Agregação Plaquetária
Produtos da 5-Lipooxigenase • Leucotrienos: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4• São ativados pela proteína ativadora de 5-lipooxigenase - FLAP - 5-HETE - LT. - Vasoconstrição - Broncoconstrição - Aumento da Permeabilidade Capilar - LTB4: Quimiotático - Hipotensão e disritmias cardíacas quando injetados por via IV - Muito mais potente que a histamina
AINES Os AINES (ani-inflamatórios não esteroidais) como o ácido acetil-salicílico (composto da aspirina) é um inibidor inespecífico da enzima ciclooxigenase (COX). Essa enzima é a responsável pela formação dos eicosanóides (tromboaxano, prostaciclina e prostaglandinas) a partir do ácido araquidônico, um fosfolipídeo componente da membrana celular retirado pela ação de fosfolipases específicas. A COX possui duas formas no nosso corpo, a forma 1 (consitutiva) e a forma 2 (inflamatória). A droga inibidora não seletiva inibi ambas as enzimas, as drogas de ação seletiva atuam apenas na Cox-2.
