Dott.ssa Silvia Sari Ospedale Predabissi AO Melegnano S.C Oncologia

1. L’impiego di nab-paclitaxel nel trattamento terapeutico del carcinoma mammario metastatico (in prima/seconda linea) Dott.ssa Silvia Sari Ospedale Predabissi AO Melegnano S.C Oncologia

2. La paziente • B.G. • nata il 12.07.1963 • sesso femminile

3. Anamnesi familiare: padre deceduto per npl polmone; madre per npl gastrica. Unigenita. Anamnesi fisiologica: casalinga; cgt con una figlia, menopausa iatrogena nel 2008; abitudini di vita regolari, modesta fumatrice, nega potus.

4. Anamnesi Patologica Remota Nessun precedente fino al maggio 2008 quando viene sottoposta presso altra sede a mastectomia radicale ds e svuotamento ascellare per neoplasia. Istotipo: carcinoma duttale infiltrante moderatamente differenziato (G2) nel contesto di estesa componente di ca. duttale in situ, variante cribriforme e solida con necrosi. Estensione: lesione di 3 x 2,5 x 2,5 cm con metastasi a 4/14 linfonodi di 1° livello e 2/7 linfonodi di 2° livello Profilo biologico: ER negativo PgR negativo; HER2/neu: 3+ (IHC, Herceptest); indice proliferativo non noto. Stadio pTNM: pT2pN2a Esami strumentali di stadiazione negativi per metastasi in altri distretti corporei.

5. Terapia adiuvante Chemioterapia secondo schema FEC (5-FU 500 mg/mq ev, EPI 100 mg/mq ev, CTX 500 mg/mq ev giorno 1, q21) per un totale di 6 cicli Trastuzumab in schedula tri-settimanale per 12 mesi, concluso nel gennaio 2010 Successivo intervento di ricostruzione mammella ds e mastoplastica sn Esclusa da radioterapista eventuale RT complementare su stazioni sovra-claveari

6. Follow up Riferisce follow up regolare presso il centro oncologico dove era seguita. Ultimo accesso gennaio 2011: non evidenza clinico-strumentale di ripresa della neoplasia.

7. Evoluzione Giunge presso il PS dell’Ospedale di Melegnano in data 24.03.2011 per comparsa di dolore dorso-lombare ingravescente, non controllato dalla terapia analgesica (FANS) in atto; successivo ricovero presso SC di Oncologia per riscontro di grave ipercalcemia ed alterazioni degli indici di funzione epatica

8. Clinica Paziente in discrete condizioni generali con parametri vitali nella norma. Allettata per intenso dolore dorso lombare. Vigile ed orientata, ma rallentata. Non segni neurologici centrali o periferici

9. Diagnosi: Esami ematochimici Emocromo: modesta anemia normocitica (Hb 11,7 g/dl); leucocitosi neutrofila (11.000GB;88%N). Funzione renale normale. Calcio 12 mg/dl; Na 130 mEq/L AST 272 UI/L; ALT 335 UI/L; bilirubina 0,6 mg/dl; yGt 1309 UI/L CEA 102 ng/ml; Ca15.3 40 UI/L

10. Diagnosi: Esami strumentali Ecografia addome: fegato ingrandito ad ecostruttura diffusamente disomogenea per la presenza di plurime localizzazioni secondarie, la maggiore in S4 di 55 mm Rx Torace: nei limiti della norma ECG ed ecocardiogramma: normale

11. Diagnosi: Esami strumentali Tac Torace con mdc: due millimetriche nodularità emitorace sn. Linfonodi patologici mediastinici ed ilari bilaterali. Areole di radiotrasparenza a carico delle vertebre dorsali. Tac Addome completo con mdc: fegato ingrandito con parenchima quasi completamente sostituito da formazioni ipodense riferibili secondarismi. Numerosi linfonodi ingranditi a livello della piccola curvatura gastrica,tripode celiaco, sede periaortica e inter-aortocavale. Lesioni litiche a livello di metameri lombari ed emisoma di S1 Tac encefalo con mdc:negativa

14. Diagnosi: Esami strumentali Scintigrafia ossea total body: iper-fissazione scheletrica in corrispondenza di una delle vertebre toraciche medie. Lieve captazione a carico della regione sacro-iliaca sin. e della porzione inferiore del sacro. RMN dorsale: multiple aree di alterata intensità di segnale a carico di tutti i metameri del rachide dorsale e lombare. Esteso interessamento del soma di D7

15. Diagnosi citologica Agobiopsia epatica eco-guidata: Reperto compatibile con localizzazione di carcinoma mammario Profilo biologico: HER 2/neu 3+ (IHC); ER e PgR negativi. IP (ki-67) 45%

16. Terapia Idratazione - Steroidi Antidolorifici ( FANS + paracetamolo/ codeina) Zoledronato Inizio terapia con Paclitaxel 80 mg/mq ev + Trastuzumab in schedula settimanale; prima infusione complicata da neutropenia febbrile G3 della durata di 72 ore, che ha richiesto utilizzo di G-CSF ed antibiotici.

17. Terapia Secondo ciclo CT con dosi ridotte del 25% per paclitaxel; durante infusione dello stesso comparsa di brividi, modesta febbre ed arrossamento diffuso. Terzo ciclo CT sempre a dosaggi ridotti (25%), con premedicazione potenziata (aumento dello steroide anche in regime domiciliare); febbre elevata preceduta da brivido, arrossamento cutaneo diffuso e dispnea. SOSPENDE PACLITAXEL RT su sedi ossee sintomatiche (rachide)

18. Quadro clinico dopo III ciclo Miglioramento clinico della paziente: PS (ECOG): 1, precedente 2 Riduzione fabbisogno analgesici Riduzione markers neoplastici (CEA 65 ng/ml; Ca 15.3 28 UI/ml) Miglioramento indici funzionalità epatica (AST e ALT nella norma; γGT 560 UI/ml). Ecografia epatica: lesione target in S4 di 26 mm (prec. 55 mm)

19. Cosa fare? Dato il progressivo miglioramento clinico della paziente, la riduzione dei markers neoplastici e l’evidenza strumentale di riposta al paclitaxel in associazione a trastuzumab abbiamo ritenuto opportuno proseguire trattamento con un taxano. Varie possibilità: Terapia con nab-paclitaxel (da scheda tecnica in mono-terapia) con sospensione di trastuzumab. Terapia con nab-paclitaxel in associazione a trastuzumab. Docetaxel in monoterapia.

23. Cross-sensitivity of D after P was 90% at our institution. Given the different vehicles used in P and D, it is likely attributed to the taxane moiety. Caution is required with re-challenge of patients with docetaxel if they have previously reacted to paclitaxel.

24. Paclitaxel albumina e trastuzumab • 1° ciclo 16.06.2011 Trastuzumab in schedula trisettimanale 6mg/Kg (480 mg) Abraxane 260mg/mq tot 480 mg • 2° ciclo 8.07.2011 Trastuzumab 6 mg/Kg Abraxane 260 mg /mq tot 480 • 3° ciclo 29.07.2011 Trastuzumab 6 mg/Kg Abraxane 260mg/mq tot 480

25. Complicanze • Terapia sempre ben tollerata • Nessuna reazione da iper-sensibilità • Mantenuti intervalli terapeutici e dosaggi da scheda tecnica • Nessuna tossicità significativa (Neutropenia grado 2 conANC al nadir: 1100 mmc al terzo ciclo)

26. Ristadiazione dopo 3 cicli Buone condizioni generali; dolore controllato da terapia antalgica minore ( paracetamolo-codeina) PS ECOG = 0 Autonoma nella vita quotidiana e nei movimenti

27. Ristadiazione dopo tre cicli ECG: nella norma Ecocardiogramma: reperti di normalità Markers neoplastici: CEA 25 ng/ml; CA15.3 15; Hb 12 g/dl; AST 38 UI/ml; ALT 70 UI/ ml; Ca 9,0 mg/dl

28. Ristadiazione dopo tre cicli Tac encefalo con mdc: negativa Tac torace con mdc: millimetrico nodulo apicale sn. Non più apprezzabili i linfonodi mediastinici Tac addome compelto con mdc: drastica riduzione numerica e volumetrica delle lesioni epatiche. Attualmente in VIII,VII,IV e V segmento si evidenziano aree ipodense confluenti di aspetto aspecifico (colliquazione post CT). Non più apprezzabili linfonodi. Lesioni litiche alle vertebre D-L-S con parziali fenomeni di ricalcificazione

31. Che fare? Prosegue terapia

32. Altri tre cicli • 4°ciclo 25.08.2011 Tratuzumab 6mg/Kg Abraxane 260 mg/mq tot 480 mg • 5° ciclo 15.09.2011 Trastuzumab 6mg/mq Abraxane 260 mg/mq 500mg • 6° ciclo 12.10.2011 Trastuzumab 6mg/Kg Abraxane 260 mg/mq tot 500 mg

33. Cosa fare? • In attesa della ristadiazione, esegue un ulteriore ciclo con solo trastuzumab trisettimanale

34. Eventi avversi • Nessuna complicanza di rilievo • Nessun problema allergico • Mantenuti dosaggi da schedula e intervalli terapeutici • Neutropenia G1 al nadir senza mai complicanza infettive • Non necessità di fattori di crescita

35. Ristadiazione dopo sei cicli PET-CT TB con FDG modesta concentrazione del radiofarmaco a carico di C5,D7 e L3. Tac Torace ed addome con mdc: al torace non focalità parenchimali, non linfomegalie. In addome invariata la disomogeneità epatica. Non linfomegalie. Invariate le lesioni ossee dorso lombari Tac encefalo con mdc: comparsa di 4 tenui impregnazioni cerebellari e uno temporale ds (dato confermato anche da successiva RMN encefalo con mdc)

36. RMN encefalo 16.12.2012 • Conferma delle multiple lesioni encefaliche • Nessun segno neurologico

39. Cosa fare? • Lapatinib + capecitabina • Radioterapia pan-encefalica

40. Follow up • Paziente vivente in discrete condizioni generali senza segni neurologici • Sta proseguendo lapatinib+capecitabina discretamente tollerato tranne per tossicità gastroenterica G1 G2 che ha richiesto riduzione dei dosaggi della capecitabina e, soprattutto all’inizio della terapia, ritardo nel riciclo • Prosegue acido zolendronico mensilmente

41. Outcome • Si è assistito ad un sostanziale miglioramento clinico della paziente che progressivamente è diventata autosufficiente nelle quotidane attività della vita con alcune difficoltà nei movimenti per le algie al rachide • Non si è assistito a complicanze significative

42. Riepilogo caso clinico - Fasi del trattamento ed evoluzione clinica corrispondente