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Bon usage des glycopeptides

Bon usage des glycopeptides. Nathalie Roch Service de Maladies Infectieuses CHU de Grenoble DIU Grenoble Février 2007. Historique. 1954 Mac Cornick isolement de la vancomycine Amycolatopsis orientalis 1956 Efficacité sur les staphylocoques péni G R 1960 Commercialisation

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Bon usage des glycopeptides

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Presentation Transcript

  1. Bon usage des glycopeptides Nathalie Roch Service de Maladies Infectieuses CHU de Grenoble DIU Grenoble Février 2007

  2. Historique • 1954 • Mac Cornick isolement de la vancomycineAmycolatopsis orientalis • 1956 • Efficacité sur les staphylocoques péni G R • 1960 • Commercialisation • Effets indésirables ++ // impuretés contenues dans la présentation • Nouvelles molécules anti staphylococciques péni G R • Marginalisation de la vancomycine • 1980 • Émergence SAMR • HPLC • Antibiotique majeur pour ttt des infections à SAMR • 1978 • Isolement teicoplanineActinoplanes teichomycetus • 1988 • Commercialisation de la teicoplanine Meilleure tolérance?

  3. Pourquoi? EVALUATION des PRATIQUES Résultats

  4. Pertinence de la prescription des glycopeptides • Indication de glycopeptides confirmée : 77% • Meilleure pour vancomycine que pour teicoplanine (84% vs 63%)

  5. Pertinence de la prescription des glycopeptides • Règles de prescription • Dose de charge 41% • Dosage plasmatique 40% • Taux plasmatique efficace 31% Des efforts à faire!

  6. Intérêts? • Économique • Ecologique • Thérapeutique

  7. Intérêt économique • Politique de maîtrise des dépenses de santé • Maîtrise des dépenses en anti infectieux • Maîtrise de la consommation en glycopeptides • Vancomycine moins chère que teicoplanine • Formation médicale continue • Bonnes pratiques • Commission des Anti Infectieux ++++

  8. Intérêt écologique • Utilisation des glycopeptides  impact sur l’écologie microbienne • Sélection de mutants de sensibilité diminuée ou résistants aux glycopeptides • Ex. • VRE Entérocoque résistant à la vancomycine • Staphylocoque coagulase négative de sensibilité diminuée aux glycopeptides • VISA Staphylococcus aureus de sensibilité diminuée à la vancomycine • VRSAStaphylococcus aureus résistant à la vancomycine

  9. Intérêt écologique • Risque de problème de santé publique en milieu hospitalier à l’avenir • Comment traiter ce type d’infection? • Comment les prévenir? • Développement de nouvelles molécules • Pour pouvoir traiter ce type d’infection • Pour envisager d’autres traitements actifs sur le SAMR • Afin de limiter l’usage des glycopeptides • Et de diminuer la pression de sélection antibiotique

  10. Quinupristine-dalfopristine Synercid® Synergistines Streptogramines A et B Activité erm gène indépendante Actif sur MLSB+ (≈ 100% SAMR hospitaliers) mais bactéricidie - ↑ que sur MLSB- 7,5 mg/kg/8heures (poso↑) + ß-lactamines = ↑ activité sur SAMR Thrombose au site d’injection  VVC In vitro Synergie 0 avec glycopeptides Synergie + avec ß-lactamines, RP, FQ Linezolide Zyvoxid® Oxazolidinones Pas de R croisée avec les autres inhibiteurs de la synthèse protéique Actifs sur les cocci G+ R Bactériostatique  à éviter dans les infections sévères, telles que les EI IV = PO Effets secondaires Hématotoxicité Neuropathie Acidose métabolique Alternatives à la vancomycine Efficacité équivalente dans les infections à S. aureus Pneumopathies nosocomiales. Infections peau et tissus mous (sauf IOA car pas de données suffisantes) Action / ribosome Déjà des cas décrits de sélection de mutants R sous ttt…

  11. Autres Lipopeptide cyclique anionique Synthèse peptidoglycane T1/2 = 8h Toxicité osseuse et musculaire Actif sur SAMR IV 1 x / jour FDA Infections des tissus mous Daptomycine

  12. Nouveaux glycopeptides Lipoglycopeptide 1 x / semaine 1 g J1 500 mg J8 Infections de la peau et des tissus mous Efficacité équivalente au linezolide Dalbavancine

  13. Intérêt écologique • Prévention des infections à mutants de sensibilité diminuée ou résistants aux glycopeptides • Isolement des patients porteurs • Mécanisme de résistance = mécanisme acquis par transmission croisée des gènes de résistances intra espèces et inter espèces • Précautions standards +++ • Diminution de la pression de sélection • Connaissance des règles de prescription d’un glycopeptide • Connaissance des indications (et des non-indications), de la pharmacocinétique et de la pharmocodynamie de ces molécules • = bon usage de l’antibiotique • FMC +++

  14. Intérêt thérapeutique • Bon usage des glycopeptides • Connaissances • Des indications • Des non-indications ++ • Des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques • Des effets secondaires • Optimisation du traitement anti infectieux +++ • Meilleure prise en charge de l’infection • Meilleure prise en charge du patient

  15. ExempleCritères de choix d’un antistaphylococcique • Site infecté • Endovasculaire • Matériel étranger • Méninges • Os CMI Bactéricidie Inoculum • Diffusion • Tissulaire • Intracellulaire Infection Antibiotique Méti-S / méti-R Biodisponibilité orale Antibiothérapie • Espèce de staphylocoque • S. aureus • SCN • Risque de sélection • de mutants R • FQ • Fosfomycine • Acide fucidique • Rifampicine Patient • Terrain • Allergie • Hépatite • Insuffisance rénale • Atteinte hématologique Compliance -Adhérence -Observance -Suivi

  16. Connaissances requises pour un bon usage des glycopeptides • Structure • Mécanisme d’action • Pharmacocinétique • Effets indésirables • Résistances • Associations • Spectre d’activité • Indications • Posologie et mode d’administration

  17. Structure Paroi des bactéries Gram - • Volumineuses molécules • Haut poids moléculaire • Vancomycine 1450 daltons • Teicoplanine 1890 daltons • Inactivité sur les G- • porines –  peptidoglycane - • Structure tridimensionnelle en forme de poche  rigidité ++ • Solubilité • Vancomycine hydrosoluble • Teicoplanine hydro et liposoluble  Meilleure pénétration tissulaire ++

  18. Structure • Volumineuses molécules • Haut poids moléculaire • Vancomycine 1450 daltons • Teicoplanine 1890 daltons • Inactivité sur les G- • porines –  peptidoglycane - • Structure tridimensionnelle en forme de poche  rigidité ++ • Solubilité • Vancomycine hydrosoluble • Teicoplanine hydro et liposoluble  Meilleure pénétration tissulaire ++

  19. Mécanisme d’action • 3 mécanismes d’action différents • Mécanisme principal • Inhibition de la synthèse du peptidoglycane • 2 autres mécanismes décrits pour la vancomycine • Inhibition de la synthèse d’ARN • Altération de la perméabilité membranaire • Bactéricidie • Lente 24-48h • Temps dépendante • CMI 0,5-4 mg/l

  20. Disacharride-pentapeptide Dipeptide DD-carboxypeptidase

  21. Spectre d’activité : Gram +

  22. Pharmacocinétique • Glycopeptides PO pas d’absorption • Élimination par filtration glomérulaire • Adaptation à la fonction rénale • Teicoplanine serait moins néphrotoxique • Éviter association avec néphrotoxiques • Surveillance rein ++ et taux ++ • Fixation protéique • Vancomycine 50% • Teicoplanine 90% • ! Hypoalbuminémie • Surveillance taux ++

  23. Pharmacocinétique • Demi-vie • Vancomycine 6 h (3-12h) • + courte NN, NRS, vieillards, obèse • + longue, avec volume de distribution + élevé patients de réanimation • Pouvoir bactéricide du sérum reste plus longtemps élevé sur 24 h avec la perfusion IV continue • Surveillance taux ++ • Intérêt ++ de la perfusion IV continue dans certaines indications (type d’infection à traiter, type de patients) • Teicoplanine > 20h (70-100h) • Intérêt en ambulatoire ++ • Biodisponibilité teicoplanine IM = 90%

  24. Pharmacocinétique • Diffusion • Excellente • Tissu cardiaque • Pulmonaire • Digestif • Sinus • LCR • Vancomycine +++ • Dose dépendante • Fonction du degré d’inflammation des méninges • Posologies élevées • Surveillance des taux sang + LCR • Intérêt de la perfusion de vancomycine IV en continue

  25. SCN –MR  vanco EI streptocoques  teico

  26. INDICATIONS des GLYCOPEPTIDES • Infection à staphylocoques • Une alternative thérapeutique si allergie aux bétalactamines • Ou si staphylococcus aureus ou coagulase négative résistant à méticilline • Infection à streptocoques • Une alternative thérapeutique si allergie aux béta-lactamines • Ou si entérocoque, pneumocoque ou autre streptocoque résistant à pénicilline • Ou si méningite à pneumocoque grave ou dans un contexte de risque de sensibilité diminuée à la pénicilline

  27. INDICATIONS • Agranulocytose fébrile : si forte suspicion d’infection à staphylocoque ou à J3 d’un échec de traitement par béta-lactamines + aminosides • Endocardite infectieuse : en cas d’allergie aux béta-lactamines ou si germe résistant • Prophylaxie de l’endocardite infectieuse : en cas d’allergie aux béta-lactamines • Prophylaxie des infections post-opératoires à bactéries gram+ : • en cas d’allergie aux béta-lactamines , • Uniquement pour chirurgie orthopédique, cardiaque et vasculaire, en neurochirurgie • et/ou, colonisation à SARM • Colite pseudo-membraneuse : en cas d’inefficacité du métronidazole uniquement, par voie orale sur avis spécialisé • Traitement local des infections de cathéters :cathéter de dialyse péritonéale, d’hémodialyse, de chambre implantable

  28. Antibiotiques actifs sur le SAMS En première intention Sauf contre-indication Pénicilline antistaphylococcique + gentamicine

  29. Effets indésirables • Phlébite au niveau du site d’injection • Vancomycine 13%  discuter VVC • Réactions anaphylactoides • Red man syndrome • Érythème cou, partie supérieure du tronc • Angoisse, prurit • Surtout avec la vancomycine • Néphrotoxicité • Surtout si traitement prolongé • Serait moindre avec la teicoplanine • Avec la vancomycine, toxicité rénale surtout si associée aux aminosides • Ototoxicité réversible • Concentration dépendante, rare si taux < 30 mg/l • Neutropénie réversible • Surtout avec la vancomycine, 2%

  30. Résistances • Peu de résistances se sont développées après 40 ans d’utilisation • Oui.. mais elles existent! • Décrites d’abord in vitro • Chez des entérocoques • Et ensuite chez des staphylocoques • Mécanismes très élaborés qui diffèrent d’une espèce à l’autre • Puis description de cas d’infections • Problème de santé publique en médecine hospitalière • Surtout pour les entérocoques • Compréhension de la résistance • Compréhension des règles de prescription des glycopeptides

  31. Valeurs critiques • Identiques pour • vancomycine • teicoplanine • CMI ≤ 4 mg/l S • CMI > 4 et ≤ 16 mg/l I • CMI ≥ 32 mg/l R

  32. Résistance chez les entérocoques

  33. Résistance chez les staphylocoques VISA S. aureus intermédiaire à la vancomycine • CMI vancomycine 8-32 mg/l • 1997 • Modification de la cible • Mutation chromosomique au niveau des gènes de construction du peptidoglycane • Augmentation de la synthèse de PLP2 et de précurseurs monomériques de la muréine • Diminution de la réticulation du peptidoglycane • Nombre élevé de précurseurs D-ala-D-ala en liberté dans le peptidoglycane • = leurres pour les glycopeptides, trappés avant d’atteindre leur cible • Expression d’une protéine cytoplasmique ou membranaire de 35 kDa • Bas niveau de résistance • Résistance hétérogène • difficulté à la mettre en évidence  collaboration microbiologiste++ • Cause d’échec de traitement

  34. Disacharride-pentapeptide Dipeptide DD-carboxypeptidase

  35. Résistance chez les staphylocoques VRSA S. aureus résistant à la vancomycine • CMI vanco > 32 mg/l • 2002 • Modification de la cible: D-ala-D-lactate => ↓ affinité glycopeptides • Gènes • Tn1546 // phénotype de R vanA ++++ • Tn1547 // phénotype de R vanH • Support chromosomique • Transmissibilité / transposons (élément mobiles) • Profil vanA chez Enterococcus (faecium +++) Risque de transmission de vanA Enterococcus  Staphylococcus Pression antibiotique = utilisation des glycopeptides Eviter de sélectionner des mutants I/R vanco Chez Staphylococcus et Enterococcus ++

  36. Résistance chez les staphylocoques • Pour les staphylocoques coagulase négative • Résistance décrite avant la résistance chez S. aureus • S. épidermidis et S. haemolyticus • 1987 • Possibilité de diminution de sensibilité ou de résistance à la teicoplanine avec une sensibilité conservée à la vancomycine • Vanco S et teico I/R • Vanco S, mais CMI tout de même plus élevée que si la souche était teico S • En cas de suspiçion de sepsis à SCN méti-R • prescription en première intention de vancomycine en attendant l’antibiogramme et la sensibilité aux glycopeptides • Pour obtenir des taux vanco >>> CMI • Posologies adaptées ++ • Surveillance des taux ++

  37. Prévention de la résistance Antibiotique Risque de sélection de mutants R Efficacité MPC Concentration qui Prévient la sélection de Mutants R In situ 2 à 4 x la CMI Pic = 8 x CMI AUC > 100 Antibiothérapie = posologie +++

  38. POSOLOGIES

  39. POSOLOGIES

  40. Posologies et mode d’administration • Vancomycine • À perfuser seule car incompatibilité avec de nombreux médicaments • IV continue • Tendance actuelle à préférer ce mode d’administration • Meilleure efficacité? • Augmente le temps de contact entre l’ATB et les bactéries à des concentrations supérieures à la CMI • Avec des taux élevés stables dans le temps (plateaux) sans majoration des effets indésirables

  41. SURVEILLANCE Dosage : après 48h et ensuite au moins une fois par semaine TAUX ++++++ « Résiduels » pour teico ou vanco discontinue « Plateaux » pour vanco continue NFP avec formule créatinine

  42. Intérêt des associations d’antibiotiques • Synergie sur l’effet bactéricide • Prévention de l’émergence de mutants résistants • Autres intérêts • Réduire la durée du traitement • Améliorer l’effet antibactérien en profitant des propriétés de diffusion de chaque antibiotique • Diffusion intracellulaire • Infections sur matériel étranger • Infection endovasculaire

  43. BactéricidieSynergie, antagonisme, indifférence Effet synergique sur la bactéricidie Surtout recherché dans le traitement des infections sévères

  44. SAMR souvent multirésistance Gentamicine (réapparition de genta-S) Fluoroquinolones Rifampicine Acide fucidique Fosfomycine Macrolides-lincosamides-synergistines Intérêt de l’association de 1 voire 2 antistaphylococciques à la vancomycine longtemps débattu MAIS maintenant il existe des souches I/R glycopeptides justifiant les associations pour limiter le risque de sélection de mutants R Possibilités d’associations limitées + acide fucidique in vitro résultats variables + FQ Association possible peu documentée + gentamicine Association synergique ↑ vitesse de bactéricidie de la vancomycine + RP Association variable in vitro In vivo ↑ efficacité et prévention de l’émergence de mutants résistants à la RP + fosfomycine Association synergique SAMR: antibiotiques pouvant être associés aux glycopeptides

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