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Análogos del GLP-1 en la práctica clínica

Análogos del GLP-1 en la práctica clínica. El rol de los análogos prandiales. Argemiro Fragozo MD Internista - Endocrinólogo Hospital Central de la Policía Nacional Profesor Asistente de Medicina U . El Bosque - Bogotá. Th e new england journal o f medicine.

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Análogos del GLP-1 en la práctica clínica

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Presentation Transcript

  1. Análogos del GLP-1 en la práctica clínica El rol de los análogos prandiales ArgemiroFragozoMD Internista - Endocrinólogo Hospital Central de la Policía Nacional Profesor Asistente de Medicina U. El Bosque - Bogotá

  2. Th e new england journal o f medicine 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes Rury R. Holman, F.R.C.P., Sanjoy K. Paul, Ph.D., M. Angelyn Bethel, M.D.,David R. Matthews, F.R.C.P., and H. Andrew W. Neil, F.R.C.P. NEJM 2008

  3. NEJM 2008

  4. NEJM 2008

  5. Fernando Botero “Picnic” 1997

  6. Caso clínico 1 • Pacientemasculino, 54 años, DM2 de 5 años de evolución, hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 31.5), con neuropatiadiabética, simétricabilateral distal. Libre de enfermedadmicrovascular y macrovascular • Mal control en los ultimos 6 meses • Tratamiento Enalapril 40 mg + 12.5 de HCT Atorvastatina 10 mg ASA 100 mg Metformina 1.7 gm • Glicemias basales 3 días previos: 164, 171, 192 mg% • A1c = 8.6%

  7. Caso clínico 2 • Pacientemasculino, 59 años, DM2 de 11 años de evolución, hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 29), con neuropatiadiabética, simétricabilateral distal, retinopatiadiabética de fondo y ERC estadio 2 (TFG estimada 72 mil/m – microalbuminuria) – Libre de EAC • Mal control en los ultimos 3 meses • Tratamiento • Enalapril 40 mg + amlo 10 mg • Atorvastatina 40 mg • Pregabalina 150 mg • ASA 100 mg • Metformina 1.7 gm + Glargina 48 ui • Glicemias basales 3 díasprevios: 102 – 96 – 89 mg% • A1c = 7.6%

  8. La contribución relativa de la PPG a la A1Caumenta después de intensificar el tratamiento Nivel basal* Después de 24/28 semanas de tratamientocon Insulina Lispro, Insulina premezclada, o intensificación de ADO 100 100 80 80 60 60 Hiperglicemia Total (%) 40 40 20 20 0 0 <8.0 8.0-<8.5 8.5-<9.0 9.0-<9.5 ≥9.5 <6.5 6.5-<7.0 7.0-<7.5 7.5-<8.0 ≥8.0 Categoría A1C (%) Categoría A1C (%) Hiperglicemia basal * Pacientes adultos con diabetes tipo 2 y control glicémico subóptimo recibiendo tratamiento hipoglicemiante Hiperglicemia postprandial Riddle M, et al. Diabetes Care. 2011;34:2508-2514.

  9. Diabetes tipo 2 80 60 40 Defecto de Incretina 20 0 0 60 120 180 Minutos La secreción de insulina postprandial está marcadamente alterada en la diabetes tipo 2 Sanos Carga de glucosa oral 80 Carga de glucosa intravenosa 60 Nivel de insulinamU/L 40 Efecto de Incretina 20 0 0 60 120 180 Minutos Adaptado de: Nauck M, et al. Diabetologia.1986;29:46-52.

  10. Acciones del GLP 1 Cell Metabolism 2006

  11. La hormona incretina GLP-1 desempeña un papel decisivo en la regulación de la glucosa postprandial captación e glucosa Células β Insulina Glucosa postprandial lipolisis Comida Glucagón 𝞪-Células Glucosa postprandial producción hepática de glucosa GLP-1* vaciamiento gástrico* Adaptado de Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32. * La hormona incretina GLP-1 retrasa vaciamiento gástrico e inhibe la secreción de glucagón. Ambas hormonas incretinas (GLP-1 y GIP) stimula la secreción de insulina. saciedad

  12. Fisiología del vaciamiento gástrico Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second Edition

  13. Fisiología del vaciamiento gástrico Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second Edition

  14. Velocidad de vaciamiento gástrico en sujetos sanos ¿Qué es el vaciamiento gástrico? • La presencia de alimento en el estómago estimula la motilidad gástrica. • Las contracciones del estómago impulsan el contenido gástrico (quimo)hacia el píloro. • El quimo ingresa al duodeno causando liberación de hormonas duodenales, las cuales circulan de regreso al estómago retardando el vaciamiento gástrico.1,2 • La absorción de nutrientes comienza en el duodeno y contribuye a la excursión de glucosa postprandial.1 • La velocidad de vaciamiento gástrico es un determinante importante de las excursiones glicémicas post-prandiales.2,3 Absorción de nutrientes estómago duodeno Las diferencias en la velocidad de vaciamiento gástrico explican un 34% de variación en las excursiones de PPG3 • Vinik A, et al. Diabetes Care. 2008;31:2410-2413. • Horowitz M, et al. Diabetologia. 1993;36:857-862. • Horowitz M, et al. Diabet Med. 2002;19:177-194.

  15. Efectos de una carga de glucosa duodenal Diab Med 2012

  16. Fernando Botero “Picnic” 1997

  17. Clasificación de los agonistas de receptor GLP-1

  18. ~1/3 debido a insulina ~1/3 debido a glucagón ~1/3 debido a vaciamiento gástrico* Un agonista de receptor GLP-1 IV reduce la glucosa postprandial a través de tres mecanismos 206 mg/dL Agonista de receptor GLP-1 IV (Exenatida) PPG 138 mg/dL *y captación esplácnica de glucosa aumentada Cervera A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294:E846-E852.

  19. El agonista de receptor GLP-1 prandial alcanza niveles de glucosa postprandial más bajos después del desayuno y la comida que el agonista de receptor GLP-1 no prandial Agonista de receptor GLP-1 no prandial Exenatida QW, semana 0 Exenatida QW, semana 30 Exenatida BID, semana 0 Exenatida BID, semana 30 n=129 14 n=130 13 12 Agonista de receptor GLP-1 prandial Promedio de glucosa plasmática (mM) 11 10 9 8 7 6 Pre Post Pre Post Pre Post 3AM Desayuno Almuerzo Comida Adaptado de Drucker. Lancet. 2008;372:1240-1250. El punto final primario del estudio fue un cambio en la HbA1C a las 30 semanas.

  20. La excursión de glucosa postprandial es más baja con un agonista de recepor GLP-1 prandial vs. uno no prandial Agonista de receptor GLP-1 no prandial Liraglutida Lixisenatida Día 1 Abonista de receptor GLP-1 prandial Excursión de PPG Cambio promedio desde la glucosa plasmática pre-comida(mg/dL) (P<0.0001) Día 28 Comida Agonista de receptor GLP-1 Adaptado de: Kapitza C, et al. Poster D-0740 presented at the International Diabetes Federation World Diabetes Congress Dubai 2011; December 4-8, 2011; Dubai, UAE.

  21. Existe taquifilaxia (tolerancia) del retardo del vaciamiento gástrico inducido por GLP-1 con exposición prolongada Conclusión Métodos • 9 voluntarios sanos • Infusión intravenosa de GLP-1 o placebo durante 8.5 horas • Se administraron dos comidas líquidas mezcladas con intervalo de 4 horas Resultados • El GLP-1 desaceleró el vaciamiento gástrico significativamente menos con la segunda comida. • El polipéptido pancreático (un marcador de activación vagal) se redujo después de la primera comida únicamente. • La concentración de glucosa disminuyó después de la primera comida únicamente. • Los niveles de glucagón se redujeron después de la primera comida únicamente. Nauck MA, et al. Diabetes. 2011;60:1561-1565.

  22. Diferentes perfiles del mecanismo de agonistas de receptor GLP-1 prandiales y no prandiales Mecanismos en estado de ayuno Mecanismos en estado postprandial Efectos clínicos Adaptado de: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [published online ahead of print Jan 10 2012]. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x

  23. Fernando Botero “Picnic” 1997

  24. Guía ALAD 2013

  25. Estudio GRADE D Care 2013

  26. Fernando Botero “Picnic” 1997

  27. Dos tipos de agonistas de receptor GLP-1 afectan la FPG y PPG en diferentes grados PRANDIALAgonistas de receptor GLP-1 NO PRANDIALAgonistas de receptor GLP-1 Efecto sobre FPG Efecto sobrePPG Efecto sobreFPG Efecto sobrePPG Adaptado de: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [published online ahead of print Jan 10 2012]. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x

  28. La insulina basal reduce principalmente la glucosa plasmática en ayunas y generalmente causa aumento de peso Insulina basal* Efecto sobre FPG Efecto sobre PPG Efecto sobre elPESO Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. * Insulina glargina

  29. Un agonista de receptor GLP-1 prandial complementa los efectos de la insulina basal Agonista de receptor GLP-1 prandial** Insulina basal* Efecto sobre PPG Efecto sobre FPG Efecto sobre FPG Efecto sobre elPESO Efecto sobre elPESO Efecto sobre PPG * Insulina glargine ** Exenatida 10 ug dos veces al día Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:103-112. El desenlace primario fue un cambio en el nivel de A1C. El nivel de A1C se redujo un 1.74% con exenatida y 1.04% con placebo (diferencia inter-grupal -0.69%, P<0.001)

  30. Fernando Botero “Picnic” 1997

  31. Caso clínico 1 • Pacientemasculino, 54 años, DM2 de 5 años de evolución, hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 31.5), con neuropatiadiabética, simétricabilateral distal. Libre de enfermedadmicrovascular y macrovascular • Mal control en los ultimos 6 meses • Tratamiento Enalapril 40 mg + 12.5 de HCT Atorvastatina 10 mg ASA 100 mg Metformina 1.7 gm • Glicemias basales 3 días previos: 164, 171, 192 mg% • A1c = 8.6%

  32. Lancet 2010

  33. Caso clínico 2 • Pacientemasculino, 59 años, DM2 de 11 años de evolución, hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 29), con neuropatiadiabética, simétricabilateral distal, retinopatiadiabética de fondo y ERC estadio 2 (TFG estimada 72 mil/m – microalbuminuria) – Libre de EAC • Mal control en los ultimos 3 meses • Tratamiento • Enalapril 40 mg + amlo 10 mg • Atorvastatina 40 mg • Pregabalina 150 mg • ASA 100 mg • Metformina 1.7 gm + Glargina 48 ui • Glicemias basales 3 díasprevios: 102 – 96 – 89 mg% • A1c = 7.6%

  34. D Care 2013

  35. D Raccah et al. JDC 2014

  36. Fernando Botero “Picnic” 1997

  37. "Ambas agencias estan de acuerdo en que las afirmaciones respecto de una asociación causal entre los fármacos basados en el sistema incretina y pancreatitis y cancer pancreático, según lo expresado recientemente en la literatura científica y en los medios, son inconsistentes con la información actual" NEJM 2014

  38. ....Comience temprano, vaya seguro, alcance la meta!

  39. Fernando Botero “Picnic” 1997

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