Dokumentacja rejestracyjna leków

1. Dokumentacja rejestracyjna leków https://www.regulatory-affairs.pl/pl/rejestracja-lekow.html https://www.regulatory-affairs.pl/pl/rejestracja-produktow-leczniczych.html

2. Dokumentacja produkty lecznicze ludzkie • Podstawowe wymogi określone są w dyrektywie 2001/83 (załączniki dla dyrektywy), szczegółowe wymogi dla poszczególnych zagadnień w wytycznych omawiających konkretne dane lub grupy produktów • Na chwilę obecną wymagany jest format CTD (Common Technical Document) • Szczegóły i wymagania dla poszczególnych sekcji oraz nacisk na dane sekcje dokumentacji różni się w zależności od charakteru produktu (np. produkty syntetyczne, roślinne, krwiopochodne, biotechnologiczne, antybiotyki itd.) 2

3. Dokumentacja produkty lecznicze ludzkie • W Polsce odzwierciedleniem tych wymogów są rozporządzenia MZ – Rozporządzenie MZ z dnia 2 kwietnia 2010 w sprawie sposobu przedstawiania dokumentacji dołączanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego – główne rozporządzenie dla dokumentacji 3

4. Dokumentacja produkty lecznicze ludzkie • Dokumentacja CTD składa się z sekcji zwanych modułami Na chwile obecną mamy 5 modułów. Kształt modułów 2-5 został uzgodniony na poziomie ICH (EU/US/JP). Moduł 1 jest modułem charakterystycznym dla danego regionu ICH 4

5. Dokumentacja produkty lecznicze ludzkie 5

6. Dokumentacja produkty lecznicze ludzkie 6

7. Dokumentacja produkty lecznicze ludzkie 7

8. Dokumentacja produkty lecznicze ludzkie 8

9. Dokumentacja produkty lecznicze ludzkie 9

10. Postaci elektroniczne dokumentacji • W celu lepszego śledzenia historii dokumentacji, wprowadzanych zmian w dokumentach oraz przyspieszenia oceny dokumentacji CTD, stworzono wersję elektroniczną formatu CTD - format eCTD składający się z szeregu plików pdf odzwierciedlających poszczególne sekcje modułów CTD poukładanych w ściśle określonej strukturze. Dodatkowo powiązania i cechy plików, cechy dossier oraz jego historię opisują pliki XML. Podobnie jak przy CTD specyfikację modułów 2-5 dla eCTD określono na poziomie ICH, moduł 1 jest opisany w ramach specyfikacji EU. Kolejne uzupełnienia dokumentacji (np. odpowiedzi na pytania) przyjmują formę kolejnych tzw. sekwencji (jedynie grupy dokumentów zmienianych z odpowiednimi plikami XML opisującymi zmiany plików). 10

11. Postaci elektroniczne dokumentacji – Format NeeS (Non eCTD electronic submission). Jest to uproszczona wersja eCTD, czyli pliki pdf poukładane w ramach ściśle określonej struktury i odpowiednio polinkowane w spisach treści poszczególnych modułów. Nie ma tu plików XML odpowiadających za śledzenie zmian dokumentów. Od 2019 roku format NeeS nie może być już stosowany dla leków ludzkich w EU. Jedynym formatem dla leków ludzkich jest tym samym format eCTD. – Dla leków weterynaryjnych również istnieją formaty elektroniczne np. VNeeS – Szczegóły specyfikacji formatu eCTD : http://esubmission.ema.europa.eu/eumodule1/index.htm 11

12. Kategorie wniosków • Dwa pojęcia: legal basis i legal status. • Legal basis to kategoria wniosku, czyli sposób dokumentowania bezpieczeństwa i skuteczności. • Legal status to kategoria dostępności (OTC/Rx) 12

13. Kategorie wniosków • Główne kategorie wniosków – Full stand-alone application (artykuł 10 proawa farmaceutycznego lub 8(3) Dyrektywy 2001/83 –pełne badania kliniczne i przedklinicze – Generic applications –wnioski uproszczone odnoszące się do innych produktów posiadających pełną dokumentację i badania tzw. produktów referencyjnych. Trzeba udowodnić równoważność tych produktów • Generic –produkty posiadające tę samą moc i postać oraz drogę podania (postaci immediate release doustne są traktowane jako równoważne np. kapsułki, tabletki) oraz te same wskazania co produkt referencyjny. Róznoważnoścjest udowadniana na podstawie biodostępności (badania biorównoważności) lub w szczególnych przypadkach jako tzw. Biowaiver - wyłącznie poprzez dane in vitro (porównanie profili uwalniania w zakresie fizjologicznym pH (1,2- 6,8/7,2)). Biowaiver jest odstępstwem od reguły, dotyczy stałych postaci immediate release doustnych dla substancji czynnych z klas I i III BCS, roztworów doustnych, roztworów na skórę bez działania systemowego, roztworów jako postaci parenteralnych o zbliżonym składzie. • Hybrid – generic, różniący się postacią mocą, droga podania, wskazaniami od leku referencyjnego, lub generic gdzie ze względu na drogę podania nie można wykazać równoważności na zasadach biodostępności i potrzebne są badania równoważności terapeutycznej jak zwykłe badania kliniczne equivalence/non-inferiority (postaci wziewne). • Biosimilar –wniosek generyczny dla produktów pochodzenia biologicznego 13

14. Kategorie wniosków • Główne kategorie wniosków – Wniosek bibliograficzny (well established use WEU artykuł 16 prawa farmaceutycznego lub 10a dyrektywy 2001/83). Jest to wniosek pełny tak samo jak full apllication (nie ma produktu referencyjnego), jedyna różnica to dokumentowanie wszystkich zagadnień badaniami nie własnymi lecz badaniami opublikowanymi w literaturze. Wymagania – dowód stosowania od co najmniej 10 lat w EU w tej drodze podania i wskazaniach. – Fixed combination – mieszanina substancji czynnych stosowanych (zarejestrowanych w produktach leczniczych) do tej pory osobno. W dossier nie trzeba dokumentować skuteczności i bezpieczeństwa pojedynczych substancji, lecz połączenia jako całości (np. interakcje farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, wpływ połączenia na bezpieczeństwo itd.). Dane dla połączenia z zasady powinny być danymi własnymi (jest to pierwsze połączenie tych substancji), ale czasem firmy stosują tą kategorię do wniosków bibliograficznych (przedstawiają tu dane bibliograficzne dla połączenia, które funkcjonuje już od dawna), by uniknąć dokumentowania pojedynczych substancji. 14

15. Kategorie wniosków • Główne kategorie wniosków – Wniosek informed consent –przekazanie przez inną firmę całej dokumentacji moduł 2-5 innemu podmiotowi do rejestracji. Warunek - musi być to produkt już zarejestrowany w tym kraju. Ocena jest wówczas skrócona i opiera się na sprawdzeniu, na ile to dossier odpowiada aktualnym wymaganiom. – Wnioski uproszczone dla tradycyjnych roślinnych produktów leczniczych (brak dowodu skuteczności, dowód stosowania od minimum 15 lat w EU), dla homeopatii uproszczonej (bez wskazań), produkty farmakopealne itd. – Wniosek mixed application –to wniosek WEU, w którym przedstawiono własne badania kliniczne dotyczące pewnych tematów np. dodatkowe wskazania inne grupy wiekowe itd. Tego typu wnioski oficjalnie powinny być kwalifikowane jako full application wg artykułu 8(3). 15