DISTRIBUCIJA LEKOVA I MEDICINSKIH SREDSTAVA Doc . Dr Valentina Marinković

1. DISTRIBUCIJA LEKOVA I MEDICINSKIH SREDSTAVADoc. Dr Valentina Marinković

2. CILJEVI nastavne jedinice • Organizacija distribucije lekova i MS • Dobra distributivna praksa • Stabilnost lekova tokom skladištenja i transporta • Srednja kinetička temperatura

3. ORGANIZACIJA DISTRIBUCIJE LEKOVA Skladištenje i transport predstavljaju ključne elemente distribucije polaznih materijala, poluprouzvoda i finalnih proizvoda. Kvalitet leka treba da ostane identičan i u distributivnom lancu, do krajnjeg korisnika, u skladu sa svojom dozvolom za lek.

4. Promet lekova i medicinskih sredstava (L i MS) Promet lekova (medicinskih proizvoda) - L (MP) • distribucija na veliko u preduzećima za promet ovim proizvodima ( veledrogerije, velikoprodaja) • distribucija na malo u zdravstvenim ustanovama (apoteke, apotekarske stanice, bolničke apoteke) i ustanovama zdravstvenog sistema.

5. PROMET LEKOVA I MS Prometom L i MSnavelikomogu se baviti : • pravnalicakojaimajudozvoluzaprometnavelikoza L MSkoja je izdataodstranenadležnogsaveznogministarstva • proizvođači L i MSzalekovekojeproizvodeizakojeimajudozvolu za lek. • Dozvolu za promet izdaje Ministarstvo zdravlja, nakon izvršene inspekcije. Ne podrazumevasamoklasičnekupoprodajneaktivnostinegokompletnuuslugu u ciljuzadovoljenjakrajnjegkorisnikaovihproizvoda, a to sugrađaniipacijenti.

6. ORGANIZACIJA DISTRIBUCIJE Preduzeća mogu bitirazličito organizovana: • po strukturi vlasništva-državna ili privatna; • po strukturi kapitala- kao A.D. (akcionarska društva), kao DOO (deoničaraska društva) • po veličini -uglavnom mala i srednja preduzeća • prema organizacionom modelu-po strateškim poslovnim jedinicama; linijsko-štabni model; projektni model; inovativni model organizacije

7. SAVREMENA ORGANIZACIJA VELEPRODAJE • postavljanje strategije -deo logističke podrške zdravstvenog sistema. • prate i aktivno učestvuju u promociji zdravlja, prevenciji bolesti, lečenju i dijagnosticibolesti kao i rehabilitaciji ljudi; • razvoj distributivne mreže prati razvoj svih elemenata zdravstvene infrastrukture • kvalitet usluge : tačna i brza isporuka, zadovoljavajući asortiman,prihvatljive cene.

8. SAVREMENA ORG.VELEPRODAJE Tržište - prema potrebama, a ne prema proizvodima; kontakt sa primarnim nivoom (apoteke), Usluga se ne završava prodajom robe kupcu. Distribucijom se može i treba upravljati sa nekoliko konceptualnih pristupa: • marketinško upravljanje, • upravljanje kadrovima, • upravljanje finansijama, • upravljanje kvalitetom itd..

9. UPRAVLJANJE DISTRIBUCIJOM - DOBRA DISTRIBUTIVNA PRAKSA DDP • OriginalnidokumentDDPpotičeiz 1994. godine, kaodirektiva94/C63/03. Nacionalnaregulativa se zasnivanasmernicamaiz 2008. i Pravilniku iz 2012, u kojima se navode zahtevi za: • Sistemkvalitetakojikonvergirasazahtevima ISO 9001, • Dokumentacijuu skladusadefinisanimsistemomkvalitetairegulatornimzahtevima, • Osoblje, gde je uveden pojam Odgovorne osobe - farmaceuta, • Prostor i opremu, gde je naveden minumum zahteva koje skladište treba da ispunjava uključujući ambijentalne uslove, • Isporuke kupcima, uz poštovanje sledljivosti, • Vraćanjelekaizprometauzjasnodefinisanjeplanapovlačenjalekasatržištai • Samoinspekciju.

10. DDP-Principi Sistem kvaliteta (SK) operativan za distributere L i MS mora da osigura: • da su odobreni u skladu sa državnim propisima, • da se uslovi čuvanja kontrolišu tokom svog vremena, uključujući i za vreme transporta, • da se izbegava kontaminacija od i ka drugom proizvodu, • da ima dovoljno mesta i da se proizvodi čuvaju u odgovarajuće sigurnom i bezbednom prostoru

11. DDP principi • Sistem kvaliteta mora da omogući da se isporučuju pravi proizvodi na prave adrese u zadovoljavajućem vremenskom periodu. • Sistem sledljivosti mora da omogući da se može pronaći bilo koji defektan proizvod, kao i to da postoji efektivna procedura za opoziv-povlaćenje takvih proizvoda.

12. Elementi DDP – 1. Osoblje • Odgovorni farmaceut, čija su ovlašćenja i odgovornosti definisana • Oni moraju lično da ispune svoju odgovornost. Prema našoj regulativi (diplomirani farmaceut) • Ključno osoblje mora imati adekvatnu sposobnost i iskustvo posvećenog i odgovornog farmaceuta (EC direktiva 2001/83, integriše sve farm.direktive od 65/65 do 92/73) • Osoblje treba biti obučeno

13. Elemeni DPP- 2. Dokumentacija • Narudžbenice (fakture) – od veleprodaje treba da budu naslovljene samo na osobe koje su ovlašćene kao veleprodaja za medicinske proizvode (u skladu sa zakonom) ili na proizvođača ili uvoznika koji takođe imaju ovlašćenja za tu delatnost. • Pisane procedure treba da opisuju različite operacije: prijem i provera isporuke, čuvanja, čišćenja i održavanja prostorija, beleženje uslova u skladištu, bezbednost zaliha na strani i na konsigraciju i u tranzitu, skidanje prodatih zaliha sa liste, beleženje-tj.listing narudžba klijenata, vraćenih proizvoda , planovi za povlaćenja itd. • Zapisi - u vrema kada je svaka operacija obavljena; jasni i lako dostupni; čuvaju min. 5 godina. • Sledljivost od orginalnog izvora do destinacije proizvoda

14. Elementi DPP- 3. Prostor i oprema • Prostor i oprema trebaju da budu pogodni i adekvatni • Uređaju za kontrolu treba da budu kalibrisani. • Kupljenu - naručenu robu, kod isporuke, treba zaštititi od lošeg vremena tokom istovara. • Prijemni prostor treba odvojiti od prostora za skladištenje. • Isporuku proveriti

15. Elementi DPP– 3. Prostor i oprema • L i MP pod posebnim režimom čuvanja (narkotici,vakcine, serumi itd.) čuvaju se posebno. • Temperatura-kontrolisani uslovi (odstupanje ne veće od 2 0C). • Čistoća magacina • Sistem rotacija zaliha (“First expired/first out” - proizvodi najkraćeg roka se skladište tako da se prodaju prvi)

16. Elementi DDP– 4. Isporuka ka kupcima • Ka drugim ovlašćenim veleprodajama, maloprodajama ili osobama koja imaju ovlašćenja za snabdevanje stanovništva medicinskim proizvodima (kod nas ne) • Sledljivost isporuke do nivoa pacijenta • Sposobnost za hitne isporuke (nova direktiva EC 2001/83 za 24 h)

17. Transport • Transport treba biti takav da spreči gubitak identifikacije proizvoda (sigurmost,pouzdanost) • ne smeju da kontaminiraju ili da budu kontaminirani od strane drugih proizvoda ili materija; • adekvatnu predostrožnost u odnosu na prosipanje, lom i prevrtanje; • proizvodi moraju biti sigurni i ne smeju biti predmet iznenadnih promena u smislu toplote, hladnoće, svetla, vlage i drugih loših uticaja, ni napada mikro-organizama i štetočina.

18. Elementi DDP– 5. Povraćaj • Povraćajnedefektnih medicinskih proizvoda • Vraćeni proizvodi se čuvaju odvojeno od prodajnog dela zaliha, • Proizvodi kojinapuste vozilo veleprodaje, mogu se vratiti u prodajne zalihe samo ako: • je roba u neotvoreni originalnim pakovanjima i u dobrom stanju; • ako je poznato da je roba bila čuvana i njomrukovano na odgovarajući način ; • ako je prihvatljiv preostali rok upotrebe; • ako je pregledana i ocenjena od straneovlašćeneosobekoja to čini. • Zapisi o povraćaju treba da se čuvaju.

19. Elementi DDP– 5. Povraćaj Plan za vanredne situacije i opoziv • Plan za vanredne situacije za hitni opoziv i ne-hitan opoziv mora da bude opisan u pisanoj proceduri. • sistem zapisa isporuka treba da omogući trenutnu identifikaciju i kontakt svih destinacija isporučene robe. • U slučaju opoziva serije, svi kupci kojima je serija distribuirana, treba da budu obavešteni sa odgovarajućim nivoom hitnosti.

20. Elementi DDP– 5. Povraćaj Falsifikovani medicinski proizvodi • Odvojeno se čuvaju • Obaveštavaju se nadležni organi Specijalne odredbe koje se odnose ne proizvode koji su klasifikovani da nisu za prodaju • Dokumentovano, na vreme, odgovorna osoba veleprodaje a često u dogovoru sa proizvođačem.

21. Elementi DDP– 6. Sopstvena inspekcija • Sopstvena inspekcija treba da se odvija (i beleži) u skladu sa upravljanjem i implementacijom zahteva iz uputstva DDP • Kontrola i nadzor nad sistemom DDP • Organizacija ima obavezu da obezbedi neophodne informacije u odnosu na aktivnosti veleprodaje u zemlji i regionu. Za ove aktisnosti zaduženi su državni i regionalni organi koji prikupljaju podatke o distributerima, njihovim mrežama, skladištima, distributivnim centrima, po lokaciji, kapacitetu i aktivnostima.

22. Dobra praksa u skladištenju L i MS • ekspertski komitet SZO za specifikaciju farmaceutskih proizvoda u saradnji sa FIP doneo uptstvo za Dobru skladišnu praksu – DSP (eng. Good Storage practice-GSP)sledstveno kao DDP • Bliži uslovi čuvanja i obeležavanja robe (usaglašeno ICH,USP,EU, WHO) dobro za globalni promet robe (skladištenje i transport)

23. Svetskazdravstvenaorganizacija je izdaladokument2010.Aneks 5 - SZODobra distribucionaprakcafarmaceutskihproizvoda(WHO good distribution practices for pharmaceutical products). Uvod – Distribucija predstavlja ključni segment u integrisanom farmaceutskom lancu snabdevanja. Da bi se osigurao kvalitet farmaceutskih proizvoda, svaki deo aktivnosti u distribucionom lancu mora biti propraćen adekvatnom legislativom i regulativom. Svaka aktivnost u distribuciji farmaceutskih proizvoda mora biti u skaldu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse (GMP), Dobre apotekarske prakse (Good Pharmacy Practice), Dobre prakse skadištenja (Good Storage Practice) i Dobre prakse u prometu i distribuciji (Good Trade and Distribution Practice). To znači da GDP treba da bude u potpunosti integrisana sa svim ostalim dobrim praksama u farmaceutskom poslovanju.

24. Obim – Smernice se odnose na proizvode koji se izdaju pacijentima na recept, proizvode koji se mogu izdavati bez recepta, biološke lekove i vakcine. Terminološki rečnik – Termini koji se koriste u farmaceutskom lancu snabdevanja su dati prema abecedom redu. Opšti principi Svi delovi uključeni u distribuciju farmaceutskih proizvoda imaju odgovornost da obezbede kvalitet farmaceutskih proizvoda i integritet u distributivnom lancu od proizvođača do pacijenta. Principi GDP treba da uključe nacionalnu legislativu i vodiče za distribuciju farmaceutskih proizvoda. Principi GDP važe kako za farmaceutske proizvode koji se nalaze u distributivnom lancu od proizvođača do lica odgovornog za izdavanje lekova pacijentima, tako i za proizvode koji se kreću unazad u distributivnom lancu kao rezultat povlačenja lekova. Principi GDP treba da budu primenjivani i u slučaju donacije lekova. Svi subjekti uključeni u proces distribucije treba da budu marljivi uz poštovanje principa GDP, npr. procedure vezane za sledljivost i prepoznavanje bezbedonosnih rizika. Treba da postoji saradnja između svih strana, uključujući vlade, carinsku službu, zakonodavna i regulatorna tela, proizvođače, distributere i lica odgovorna za snabdevanje bezbednim i kvalitetnim farmaceutskim proizvodima, kao i sprečavanje dostupnosti falsifikovanih lekova.

25. Regulisanje distribucije farmaceutskih proizvoda - Nacionalno zakonodavstvo treba da reguliše aktivnosti lica i entiteta uključenih u distribuciju farmaceutskih proizvoda. Samo lica koja su za to ovlašćena i/ili imaju licencu treba da imaju pravo na uvoz i izvoz farmaceutskih proizvoda. Organizacija i menadžment - Treba da postoji adekvatna organizaciona struktura za svaki entitet sa jasno definisanim odgovornostima, ovlašćenjima i međusobnim relacijama svih zaposlenih. Osoblje - Svi zaposleni treba da budu obučeni za obavljanje svojih dužnosti, a svaki proces obuke zabeležen. Sistem obezbeđenja kvaliteta – Sistem kvaliteta uključuje odgovarajuću organizacionu strukturu, procedure, procese i resurse i sistematske akcije neophodne da bi se obezbedilo adekvatno poverenje da proizvod ili usluga, kao i njihova dokumentacija, zadovoljavaju neophodne zahteve za kvalitet. Prostorije za skadištenje i čuvanje Vozila i oprema – Vozila i oprema koji se koriste za prevoz, skadištenje i čuvanje farmaceutskih proizvoda treba da zaštite proizvod od uslova koji mogu uticati na stabilnost i integritet pakovanja i da obezbede zaštitu od svake kontaminacije. Transport i obeležavanje kontejnera – Farmaceutski proizvodi se čuvaju i skladište u odgovarajuće kontejnere u cilju obezbeđenja kvaliteta proizvoda. Kontejneri treba da budu propisno obeleženi nalepnicama koje obezbeđuju dovoljno informacija o rukovanju i uslovima skladištenja farmaceutskih proizvoda.

26. Otpremnica i prijem Transport i proizvodi u tranzitu Dokumentacija Prepakivanje i ponovno obeležavanje Žalbe Povlačenja Vraćeni proizvodi Falsifikovani farmaceutski proizvodi – Falsifikovane farmaceutske proizvode treba držati odvojeno od drugih farmaceutskih proizvoda kako bi se izbegla zabuna. Falsifikati moraju biti adekvatno obeleženi da nisu za prodaju i moraju se odmah obavestiti regulatorne vlasti i nosilac dozvole za stavljanje farmaceutskog proizvoda u promet. Uvoz – Treba razmotriti SZO smernice o uvozu farmaceutskih proizvoda. Ugovorne aktivnosti – Ugovor definiše odgovornosti svake strane uključujući poštovanje principa GDP-a i garantovanje klauzula. Samoinspekcija – Sistem obezbeđivanja kvaliteta treba da uključi sopstvenu inspekciju koja vrši uvid u implementaciju i usaglašenost sa svim principima GDP, i, ako je potrebno, predlaže korektivne i preventivne mere.

27. Dobra praksa u skladištenju

28. HLADNI LANAC U SNABDEVANJU LEKOVIMA Hladni lanac je lanac snabdevanja pod kontrolisanom temperaturom i najznačajniji je deo Dobre prakse u distribuciji lekova. Podrazumeva proizvodnju, skladištenje i transport proizvoda na temperaturi nižoj od ambijentalne. Među deset najčešćih nedostataka u distribuciji lekova na osnovu podataka koje redovno objavljuje britanska regulatorna agencija, MHRA, od 2001. godine (od kada postoje podaci) narušavanje hladnog lanca u skladištenju „pod kontrolisanom sobnom temperaturom” je na prvom mestu.

29. Prvo mesto sa 16,7% zauzimaju kontrola i monitoring temperature u delu sa „kontrolisanom sobnom temperaturom “. Na 4. i 5. mestu sa 7,9% su kontrola i monitoring temperature u toku skladištenja „na hladnom”. Na 6. i 7. mestu sa zastupljenošću od 7,0% se nalazi narušavanje hladnog lanca u toku transporta. U toku 2009. godine, u ukupnom broju neusaglašenosti, kompromitovanje hladnog lanca učestvuje sa ~ 30%. Neki od najčešćih uzroka koji dovode do kompromitovanja hladnog lanca su ljudska greška, manjak instrukcija o čuvanju, odlaganje transporta zbog čekanja na carini, izmene u ruti transporta, uticaj vremena, itd.

30. Stabilnost lekova tokom distribucije • Uslovi prilikom skladištenja i transporta • Upotreba “data logera” • Stabilnost proizvoda kod temperaturnih odstupanja- srednja kinetička temperatura (MKT) • Ugovor o kvalitetu (ukoliko je reč o ugovornoj aktivnosti)

31. Prilikom izrade rute transporta lekova uzimaju se u obzir: temperaturni profili metode transporta i klimatske zone kroz koju se transportuje, vreme trajanja transporta i moguće izmene u vremenu, efekat vibracija na materijal koji se transportuje, vazdusni pritisak i njegov uticaj na pakovanja i ventilaciju, fizički stres, kao što su lupanje, ispadanje, curenje, orijentacija pakovanja obezbeđenje, odnosno inspekcija, pregledanja pakovanja, izloženost radijaciji. Da bi se proizvod zaštitio u tim uslovima koriste se: temperaturno kontrolisani kamioni i prikolice za transport na zemlji, temperaturno kontrolisani kontejneri za prekookeanski transport, aktivna temperaturna kontrola za vazdušni transport, koja koristi termostat koji reguliše rad ventilatora koji kroz pakovanja suvog leda duva hladan vazduh pasivna kontrola, odnosno zaštitna pakovanja koja se koriste za sve vidove transporta. Najčešće sadrže hladna gel pakovanja ili suv led u kutiji za transport i imaju određen rok trajanja, npr. održavaju predviđenu temperaturu tokom 48h.

33. Srednja kinetička temperatura“Mean Kinetic Temperature –MKT” • Potrebno je ustanoviti uticaj temperature na kvalitet proizvoda • Srednja kinetička temperatura se preporučuje kao vrednost za evaluaciju temperaturnog variranja tokom skladištenja i transporta. • MKT je izraz kumulativnog termalnog stresa lekovite supstance/proizvoda, dobijenog tokomskladištenja i transporta • MKT je izračunata, jedinstvena temperatura koja je analogna efektima varijacije temperature tokom skladištenja i transporta • MKT nije aritmetička sredina izmerenih vrednosti temperatura, već uzima u obzir i Arenijusovu jednačinu

34. Srednja kinetička temperatura ΔH = toplota aktivacije za proces degradacije; uzima se 83.144 kJ /mol R = 8.3144 × 10-3 kJ /°/mol (gasna konstanta) T1 = prosečna temperatura, u stepenima Kelvina, tokom prvog vremenskog perioda T2 = prosečna temperatura, u stepenima Kelvina, tokom drugog vremenskog perioda Tn = proečna temperatura, u stepenima Kelvina, tokom n-tog vremenskog perioda n = ukupan broj beleženih temperatura. Napomena: interval između temperaturnih merenja treba biti identičan.