LA TERAPIA RAGIONATA DEL DOLORE: DAL PAIN GENERATOR ALLA SCELTA DEI FARMACI

1. LA TERAPIA RAGIONATADEL DOLORE:DAL PAIN GENERATORALLA SCELTA DEI FARMACI

2. PAIN GENERATORS • -MODULA gli impulsi afferenti nocicettivi per stimoli di breve durata • AMPLIFICA gli impulsi nocicettivi per stimoli di lunga durata (ipersensibilità) Sinapsi spinale Genera gli impulsidel dolore nocicettivo Genera gli impulsi del dolore neuropatico periferico Recettore tissutale Sito ectopico

3. APPROCCIO MULTIMODALE(MECHANISMS BASED TREATMENT)

4. APPROCCIO MULTIMODALE Azione sui diversi meccanismi coinvolti nella patogenesi del dolore Complementarietà Sinergia d’azione/potenziamento reciproco Riduzione dosi e effetti collaterali dei singoli farmaci impiegati

5. ANALGESICIE PAIN GENERATORS • Analgesici ad azione sinaptica • Modulano l’impulso • Riducono la sensibilità spinale 3 Sinapsi spinale 1 2 Analgesici ad azione recettoriale Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia) Sito ectopico Recettore tissutale

6. ANALGESICIE PAIN GENERATORS • Analgesici ad azione sinaptica • Modulano l’impulso • Riducono la sensibilità spinale 3 Sinapsi spinale 1 2 Analgesici ad azione recettoriale Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia) Sito ectopico Recettore tissutale

7. I RECETTORI TISSUTALI 1 Ab Il recettore tattile delle fibre Abnon genera mai dolore o parestesie Recettori a bassa soglia C Ad FARMACI AD AZIONE RECETTORIALE CORTICOSTEROIDI, FANS e COX 2

8. STEROIDI - FANS - COX 2 INIB. • SITO AZIONE • Recettori tissutali • MECCANISMO D’AZIONE • Principalmente a livello delle ciclossigenasi periferiche, inibendone l’attività enzimatica e prevenendo la formazione di prostaglandine, sostanze note per sensibilizzare i recettori • OBIETTIVO • Riportare la soglia del dolore al valore basale (effetto antiallodinico) • INDICAZIONI • Presenza di segni clinici documentati di ipersensibilità recettoriale (allodinia primaria in area di lesione) • QUANDO NO? • Non vi sono sintomi spontanei o evocati riferibili a processo infiammatorio • Cautela in caso di condizioni cliniche particolari del paziente o terapia con possibili interazioni

9. DOLORE INFIAMMATORIO NOCICETTIVO CON PAIN GENERATOR RECETTOREEFFETTO ANTI-ALLODINICO DEI FANS Intensità del dolore FANS Soglia di base Stimolo Riduzione della soglia per sensibilizzazione del recettore

10. FANS I FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) sono un gruppo eterogeneo di composti con attività: • Antinfiammatoria • Antipiretica • Analgesica • Antiaggregante piastrinica

11. FANS Meccanismo di azione Inibizione dell’attività delle Ciclossigenasi (COX), enzimi deputati alla sintesi di prostaglandine, prostacicline e trombossani.

12. FUNZIONI FISIOLOGICHE DELLE PROSTAGLANDINE • Apparato gastrointestinale: le prostaglandine contribuiscono alla citoprotezione della mucosa gastrica (inibiscono la secrezione acida e stimolano la secrezione di muco nello stomaco e nell’intestino tenue) • Apparato renale: le prostaglandine influenzano la funzionalità renale modificando il flusso ematico renale e la funzione glomerulare e tubulare • Piastrine: le prostaglandine inibiscono l’aggregazione piastrinica (i trombossani invece favoriscono l’aggregazione piastrinica). • Apparato respiratorio: la PGE2 rilassa la muscolatura bronchiale e tracheale. L'inibizione della sintesi di prostaglandine può quindi portare a diversi effetti collaterali Per tale motivo l'utilizzo dei FANS deve essere sempre valutato con attenzione

13. FANS Ci sono differenze nell’efficacia antidolorifica tra i vari FANS? “Le differenze nell’attività dei vari FANS sono modeste, ma vi sono considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo di FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare giovamento con un altro” Guida all’uso dei farmaci 4, 2007 Le differenze principali riguardano il profilo di sicurezza dei singoli principi attivi.

14. FANS I rischi dei FANS si differenziano principalmente per la selettività verso le COX-1 e COX-2 I FANS non selettivi (es. ketoprofene) presentano maggiori rischi a livello gastrointestinale, mentre i FANS più selettivi per le COX-2 (es. coxib) presentano piùrischi a livello cardiovascolare. I FANS ad attività intermedia, con un'inibizione preferenziale ma non selettiva delle COX-2 (es. nimesulide), garantiscono una minore incidenza di complicanze gastrointestinali rispetto ai FANS non selettivi e minore incidenza di complicanze cardiovascolari rispetto agli inibitori selettivi delle COX-2.

15. ANALGESICI E PAIN GENERATORS • Analgesici ad azione sinaptica • Modulano l’impulso • Riducono la sensibilità spinale 3 Sinapsi spinale 1 2 Analgesici ad azione recettoriale Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia) Recettore tissutale Sito ectopico

16. 2 LE FIBRE SENSITIVE SITI ECTOPICI DI DANNO parestesie dolore sordo o bruciore dolore a scarica FARMACI CHE AGISCONO SUI CANALI DEL SODIO:Amitriptilina, Carbamazepina, Oxcarbazepina

17. AMITRIPTILINA CARBAMAZEPINA OXCARBAZEPINA • SITO AZIONE • Sito ectopico • Come? MECCANISMO D’AZIONE • Siti ectopici delle fibre coinvolte con blocco del canali del sodio • OBIETTIVO • Riduzione dell’eccitabilità del sito ectopico • INDICAZIONI • Presenza di segni clinici documentati di dolore spontaneo ed evocato nel territorio di un nervo, plesso, radice (segni di danno del s. somato-sensoriale: dolore neuropatico) • Quando no? • Amitriptilina: problemi cardiaci, ipertensione arteriosa, glaucoma, ipertrofia prostatica

18. AMITRIPTILINA • Farmaci di primo impiego nel trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale (studi randomizzati, double-blind placebo-controlled • Efficacia ampiamente confermata • Dimostrata indipendenza dell’azione analgesica da quella antidepressiva • Efficacia attribuita ad entrambe i meccanismi: inibizione reuptake noradrenergico e serotoninergico. • Consigliata dose unica serale (titration fino a 25-50 mg)

19. AMITRIPTILINA Antidepressants are effective for a variety of neuropathic pains. The best evidence available is for amitriptyline. There are only limited data for the effectiveness of SSRIs. It is not possible to identify the most effective antidepressant until more studies of SSRIs are conducted Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3) Antidepressants for neuropathic pain.Saarto T, Wiffen P.

20. AMITRIPTILINA Barnet CS, Tse JY, Kohane DS. “Site 1 sodium channel blockers prolong the duration of sciatic nerve blockade from tricyclic antidepressant” Pain 2004; 110: 432-438 Sudoh Y, Cahoon EE, Gerner P, Wang GK: “Tryciclic antidepressants as long-acting local anesthetics” Pain 2003: 103: 49-55

21. CARBAMAZEPINA • Unico antiepilettico approvato da FDA per il trattamento della nervalgia trigeminale • Sopprime attività nei neuromi sperimentali (come anestetici locali). • Efficace nel trattamento della nervalgia trigeminale e nella neuropatia diabetica (studi randomizzati, double-blind, placebo-controlled)

22. CARBAMAZEPINA • Riduce l’attività spontanea nel neuroma sperimentale (Burchiel 1988) comportandosi come un anestetico locale • Farmaco di prima scelta nella nevralgia essenziale dl trigemino • Risultati positivi osservati nella neuropatia diabetica ma non nella neuropatia postherpetica e nel dolore centrale

23. OXCARBAZEPINA • Simile alla carbamazepina ma con meno effetti collaterali • Può sostituire la carbamazepina nel trattamento della nevralgia trigeminale e della neuropatia diabetica • Necessita di ulteriori studi per dimostrare la sua efficacia nel dolore neuropatico

24. ANALGESICIE PAIN GENERATORS • Analgesici ad azione sinaptica • Modulano l’impulso • Riducono la sensibilità spinale 3 Sinapsi spinale 1 2 Analgesici ad azione recettoriale Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia) Sito ectopico Recettore tissutale

25. LA SINAPSI SPINALE 3 Fibre C DOLORE CONTINUATIVO DOLORE EPISODICO Fibre Ad (dolore rapido; prevalentinel doloremeccanico-strutturale)non inducono sensibilizzazione Neurone spinale (WDRN) normale Neurone spinale (WDRN) sensibilizzato

26. NEURONE SPINALE NORMALE MODULARE IMPULSO APPROCCIO MULTIMODALEEINTENSITÀ-CORRELATO Azione sui sistemi inibitori Neurone inibitore PARACETAMOLO OPPIACEI Fibre C Azione sull’elemento presinaptico con riduzione della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori Azione sull’elemento postsinaptico con riduzione dell’eccitabilità

27. NEURONE SPINALE SENSIBILIZZATO MODULARE IMPULSO e…. RIDURRE IPERSENSIBILITA’ APPROCCIO MULTIMODALE Paracetamolo + Oppiacei + …… Azione sui sistemi inibitori ANTIDEPRESSIVI Neurone inibitore GABAPENTINOIDI CLONAZEPAM BACLOFEN Fibre C Azione sulla ipersensibilità presinaptica Azione sull’ipersensibilità postsinaptica

28. FARMACI AD AZIONE SINAPTICA MODULANTIil passaggio degli impulsi nocicettivi;sono analgesici ad azione centrale utilizzabili indipendentemente dalla origine del dolore (recettoriale o ectopica) e dalla presenza o no di ipersensibilità sinaptica ATTIVI SULLA SINAPSI IN CONDIZIONI DI IPERSENSIBILITÀ. GABAPENTINOIDE AMITRIPTILINA VENLAFAXINA DULOXETINA CLONAZEPAM BACLOFENE PARACETAMOLO OPPIACEI

29. PARACETAMOLO FANS O NON FANS? • FANS: attività farmacologiche • analgesica • antinfiammatoria • antipiretica • antiaggregante

30. PARACETAMOLO NON È UN FANS Attività • analgesica • antipiretica

31. PARACETAMOLO E CICLOSSIGENASI Inibisce la sintesi di prostaglandine nel Sistema Nervoso Centrale Non inibisce la sintesi di prostaglandine nei tessuti periferici.

32. Paracetamolo • SITO AZIONE • Sinapsi spinale • MECCANISMO D’AZIONE • Inibizione della sintesi di prostaglandine nel SNC (attività antipiretica) • Non è un competitor dei FANS o COX2 • Interazione con sistema oppioide, cannabinoide e serotoninergico (attività analgesica) • OBIETTIVO • Modulazione dell’impulso nocicettivo di diversa origine • INDICAZIONI • Presenza di segni clinici di dolore nocicettivo che origina dai nocicettori sottoposti a stimoli di elevata intensità (sopra la soglia), per esempio nel caso di nocicettori sottoposti al carico in segmenti articolari molto compromessi. • Quando no? • Grave disfunzione epatica • Dolore intenso (azione debole)

33. PARACETAMOLO E CICLOSSIGENASI • Non interagisce fisicamente con le ciclossigenasi • Ne inibisce l’attività per riduzione dello stato ossidato dell’enzima (enzima in forma ridotta è inattivo). In vivo • la capacità di inibizione del paracetamolo dipende dai livelli intracellulari di perossidi (sostanze ossidanti). • Elevati livelli di perossidi (ad es. nei tessuti periferici durante processi flogistici) inattivano il paracetamoloneutralizzandone l’azione e riportando le ciclossigenasi dallo stato ridotto allo stato ossidato • Inibisce la sintesi di prostaglandine nel SNC • Non inibisce la sintesi di prostaglandine nei tessuti periferici.

34. PARACETAMOLO E SNC, riassumendo… PARACETAMOLO Inibizione della sintesi di prostaglandine nel SNC (soprattutto attività antipiretica) Interazione con il sistema serotoninergico Interazione con il sistema dei cannabinoidi Interazione con il sistema degli oppioidi

35. Tollerabilità e sicurezza Alle dosi terapeutiche il paracetamolo è dotato di ottima tollerabilità e con indice di sicurezza superiore ai FANS (non inibisce la sintesi di prostaglandine periferiche)

36. PARACETAMOLO Posologia adulti • 1 g assunto ogni otto ore (fino a 3 volte al dì), senza necessità di aggiustamenti in funzione del peso corporeo. 1000 mg sono la dose analgesica ottimale nell’adulto. L’intervallo tra due somministrazioni NON deve essere inferiore alle quattro ore. Posologia bambini (< 50 kg) • Via orale: 15 mg/kg ogni 4-6 ore, eventualmente dopo una dose di carico di 20 mg/kg, e senza superare i 90 mg/kg/die • Via rettale: 90 mg/kg/die, da suddividere in 4-6 somministrazioni giornaliere

37. PARACETAMOLO orosolubile • Nella formulazione orosolubile il paracetamolo evidenzia: • rapidità d'azione: in seguito ad una rapida disintegrazione la formulazione orosolubile si traduce in rapida dissoluzione ed assorbimento, dando un rapido inizio d’azione. • compliance: la forma farmaceutica orosolubile si scioglie in bocca, senz’acqua, è quindi un beneficio per quei pazienti che non hanno immediato accesso a liquidi • Inoltre il paracetamolo ha il vantaggio di poter essere assunto a stomaco vuoto.

38. PARACETAMOLO Tollerabilità e sicurezza Apparato gastrointestinale: non gastrolesività può essere assunto dai pazienti a rischio di gastropatia Reni: dosi terapeutiche non sono nefrotossiche Apparato cardiovascolare: il paracetamolo può essere impiegato anche dai pazienti con patologie cardiovascolari e ipertensione (non ha interazioni con diuretici e altri farmaci antipertensivi)

39. PARACETAMOLO Tollerabilità e sicurezza Fegato: a dosi terapeutiche non è epatotossico Aggregazione piastrinica: nessun effetto, sicuro nei pazienti con problemi di coagulazione o scoagulati Sistema respiratorio: dosi terapeutiche non hanno effetti sul sistema respiratorio; generalmente ben tollerate dagli asmatici

40. Gravidanza e allattamento PARACETAMOLO supera la barriera placentare, ma a dosi terapeutiche, non ha effetti teratogeni. Analgesico di scelta per tutta la gestazione La quantità di paracetamolo escreta nel latte materno è <2% della dose ingeritaimpiego NON controindicato nell’allattamento.

41. Sovradosaggio PARACETAMOLO Dosi elevate (circa 10 grammi nell’adulto e 150 mg/Kgnel bambino, in singola dose), possono provocare epatotossicità a causa di un metabolita tossico (NAPQI) che si accumula soltanto in caso di iperdosaggio acuto. In condizioni normali il metabolita tossico è inattivato dal glutatione, nel caso di dosi molto elevate tale meccanismo di protezione può essere insufficiente. L’intossicazione può comunque essere efficacemente trattata somministrando farmaci che rilasciano glutatione (N-acetilcisteina). I bambini hanno la capacità di metabolizzare la molecola in maniera più efficiente, avendo una maggiore capacità ossidativa rispetto all’adulto.

42. PARACETAMOLO IN ASSOCIAZIONE • Quando il dolore aumenta di intensità, e arriva ad essere moderato-severo, è consigliato utilizzare un’associazione paracetamolo-oppiaceo debole (2o gradino scala WHO): • paracetamolo + codeina • paracetamolo + tramadolo • paracetamolo + ossicodone (ai dosaggi minimi)

43. PARACETAMOLO IN ASSOCIAZIONE IL RAZIONALE DEL 2O GRADINO: Diverse evidenze hanno più volte confermato nel corso degli anni, la validità delle associazioni terapeutiche del secondo gradino(oppioidi deboli ± paracetamolo/FANS) non solo - o non tanto - in termini di controllo del dolore, ma anche riguardo alla tollerabilità del trattamento. A fronte di una migliore efficacia, una strategia innovativa, che preveda il passaggio direttamente al 3o gradino è gravata da una maggiore incidenza di eventi avversi gravi rispetto alla strategia convenzionale. Journal of Health Science. Anno 10, numero 1. 2012

44. PARACETAMOLO IN ASSOCIAZIONE Il razionale dell'associazione tra due farmaci è quello di minimizzare gli effetti indesiderati dei singoli componenti riducendo le dosi e sfruttando l'azione sinergica per potenziare l'effetto desiderato1. L'associazione del paracetamolo con altre molecole ad azione analgesica come gli oppioidi consente un meccanismo di tipo sinergico sul sistema antinocicettivo, attraverso l'azione su diversi punti del sistema stesso, producendo un'azione antidolorifica molto efficace1. 1. Pini LA. Le associazioni del paracetamolo. UTET 2001

45. PARACETAMOLO + CODEINA • SITO AZIONE • Sinapsi spinale • MECCANISMO D’AZIONE • Paracetamolo: interazione con sistema oppioide, cannabinoide e serotoninergico • Codeina: convertita in morfina, stimola principalmente i recettori oppioidi . Ha una potenza 10 volte inferiore alla morfina. • OBIETTIVO • Modulazione dell’impulso nocicettivo di diversa origine • INDICAZIONI • Presenza di segni clinici di dolore nocicettivo di intensità moderata/severa; acuto e persistente. • POSOLOGIA ADULTI • 1-2 compresse da 500 mg di paracetamolo + 30 mg di codeina, fino a 3 volte al dì

46. PARACETAMOLO +TRAMADOLO • SITO AZIONE • Sinapsi spinale • MECCANISMO D’AZIONE • Paracetamolo: interazione con sistema oppioide, cannabinoide e serotoninergico • Tramadolo: agonista puro non selettivo dei recettori della morfina µ, delta e k con una maggiore affinità per i recettori µ. Inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e aumento del rilascio della serotonina. Ha una potenza 5 volte inferiore alla morfina. • OBIETTIVO • Modulazione dell’impulso nocicettivo di diversa origine • INDICAZIONI • Trattamento sintomatico del dolore acuto da lieve a moderato. • POSOLOGIA ADULTI • Compresse da 37,5 mg di Tramadolo + 325 mg di paracetamolo, da somministrare ogni 6 ore.

47. PARACETAMOLO +OSSICODONE • SITO AZIONE • Sinapsi spinale • MECCANISMO D’AZIONE • Paracetamolo: interazione con sistema oppioide, cannabinoide e serotoninergico • Ossicodone: agonista oppioide completo con azione simile alla morfina. Presenta affinità per i recettori k, µ e δ del cervello e del midollo spinale. Ha una potenza 2 volte superiore alla morfina. • OBIETTIVO • Modulazione dell’impulso nocicettivo di diversa origine • INDICAZIONI • Trattamento del dolore di origine degenerativa da moderato a grave in corso di malattie muscolo-osteoarticolari non controllato da (FANS)/paracetamolo utilizzati da soli. Trattamento del dolore di origine oncologica da moderato a grave. • POSOLOGIA ADULTI • Compresse da 325 mg di paracetamolo + 5, 10 o 20 mg di ossicodone, 3-4 volte al giorno.

48. PARACETAMOLO IN ASSOCIAZIONE Confronto tra le associazioni 1. Tavassoli N et al. Br J Clin Pharmacol 2009; 68 (3):422–426

49. Opioids MOR agonists inhibit synaptic transmission in dorsal horn spinal cord neurons presynaptically, reducing transmitter release by blocking N-type calcium channels (Glaum et al., 1994; Kohno et al., 1999), and postsynaptically, opening G protein-coupled inwardly rectifying potassium (GIRK) channels and hyperpolarizing the membrane (Williams et al., 2001; Yoshimura and North, 1983).

50. I recettori agli oppioidi