Larry R. Squire John T. Wixted Robert E. Clark

1. Recognition memory and the medialtemporal lobe: a new perspectiveLarry R. Squire, John T. Wixted and Robert E. Clark Larry R. Squire John T. Wixted Robert E. Clark nature reviews | neuroscience volume 8 | november 2007

2. מושגים: (חזרה קצרה על מה שאנחנו כבר יודעים) • Recall:The ability to remember previously presented stimulus in the absence of that stimulus. • Recognition:The ability to distinguish a previously presented stimulus from one that was not previously presented. • Recognition has two components: Recollection and Familiarity • Source Memory: The recollection of informationabout how, when or where a particular stimulus was presented (that is, its source).(recollection) • Associative recognition:The ability to distinguish a pair of stimuli that have previously been presented together from another pair of stimuli whose items were also previously presented, but as part of different pairs.(recollection) • Old–new decisionThe decision as to whether a test item in a recognition test has been presented before. If the subject thinks it has, the item is termed ‘old’; if not, it istermed ‘new’. (Familiarity)

3. נתחיל דווקא מהסוףובעיקר מה אינה חלוקת התפקידים של המבנים ב medial temporal lobe • Squire et al.טוענים כנגד החלוקה המסורתית לגבי התפקידים של ה Hippocampus and the Perirhinal cortex במטלות זיהוי.(recognition) על פי חלוקה זו: • Perirhinal cortex אחראי על קידוד ושליפה של פריטים המוכרים לנו familiar – • Hippocampus- אחראי על קידוד ושליפה של פריטים הזכורים לנו- recollection

4. אם המודל המסורתי אינו נכון, אז מה כן? • הפירוש שהמודל המסורתי נתן לנתונים ממחקרים שגוי. • ההבחנה בין היזכרות למוכרות במטלות זיהוי כפונקציות שונות של המבנים השונים היא הבחנה שגויה להבדלים בעוצמת הזיכרון. • בשני המבנים הסמוכים מתקיימים שני התהליכים: היזכרות ומוכרות אם כי עוצמת הזיכרון שונה. • ההיפוקמפוס אחראי על קידוד ושליפה של פריטים שנזכרו או היו מוכרים בעוצמת זיכרון גבוהה ואילו בקורטקס ה- perirhinal קודדו פריטים שעוצמת הזיכרון שלהם הייתה חלשה.

5. הרחבה • Squire et al טוענים כי אין הבחנה איכותית בין תהליכי הזיכרון במבנים הסמוכים כי אם הבחנה כמותית (חזק מול חלש). עדויות שההיפוקמפוס מעורב בשני התהליכים מגיעות ממחקרים של חולים עם פגיעה בהיפוקמפוס. המבנים הסמוכים פועלים יחד ובאופן משלים. • הפירוש המוטעה של הנתונים נובע גם מהתבססות על הנחה שגויה שהסיגנל מדימות מוחית, תגובת ה BOLD ב fMRI מתנהג באופן ליניארי זהה גם במעבר בין אזורים שונים ומכאן שניתן להסיק מהבדלים אלו מסקנות לגבי הבדלים איכותיים בין התהליכים. אפשרות פשוטה יותר היא להניח ש fMRI אינו מספק סקאלת מדידה ליניארית. • למרות שהפונקציות של המבנים הסמוכים אינם מחולקות חלוקה דיכוטומית להיזכרות לעומת מוכרות, אין זה שולל חלוקה פונקציונאלית אחרת. נוירונים בהיפוקמפוס וב perirhinal cortex מגיבים באופן שונה לגירוי חדש לעומת גירוי מוכר. • הבדל נוסף בין המבנים הללו הוא התגובה לאופי המידע. ההיפוקמפוס מגיב למידע אבסטרקטי של הגירוי ואילו ה- perirhinal cortex מגיב למידע ספציפי לגירוי.

6. ועכשיו לשלב ההוכחות • היכולת לזכור את העבר באופן מודע, זיכרון דקלרטיבי, תלויה בשלמות ה MTL. • Recognition הוא דוגמא לזיכרון דקלרטיבי שנחקר באינסוף מחקרים ונתפס כבעל שני מרכיבים: מוכרות והיזכרות. • Brown and Aggleton הציעו את הבחנה בין היזכרות ומוכרות על בסיס ניורו-אנטומי במבנים שונים: היפוקמפוס ו perirhinal cortex בהתאמה. • החוקרים סוקרים ממצאים של מחקרים בקופים, אנשים ומכרסמים בניסיון לסתור את המודל הישן ומציעים אלטרנטיבה אחרת למודל הנ"ל בהם שני המבנים פועלים ביחד, בשיתוף פעולה ובאופן משלים בשני התהליכים המאפיינים recognition: One process theory

7. מחקרים בחולים עם פגיעה סלקטיבית בהיפוקמפוס • אם ההיפוקמפוס תומך באופן סלקטיבי בהיזכרות, נזק להיפוקמפוס צריך לפגוע יותר בהיזכרות (recall) לעומת זיהוי (recognition) : מחקרי מקרה בודד אכן הציגו תמיכה לרעיון. מחקרי קבוצות סתרו אותו. • מחקרי קבוצות הראו שהפגיעה היא גם בהיזכרות וגם בזיהוי. מכאן שההיפוקמפוס אחראי לשני התפקודים ואין הפרדה מבנית. • מטלות שבוחנות את ה Source memory and associative memory בודקות את תהליך ההיזכרות. שיפוט של ישן מול חדש מתבסס גם על מוכרות וגם היזכרות אבל ידיעת ההקשר מאפיינת היזכרות בלבד. • במחקר בחולים פגועים בהיפוקמפוס ביצוע המטלה היה פגום גם בשלב הישן-חדש וגם בזיהוי מקור הזיכרון.

8. השפעת פגיעה סלקטיבית בהיפוקמפוס גם במחקרי חיות • באמצעות משימות שדרשו recognition. • המשימות השכיחות ביותר שבדקו בעיקר מוכרות: delayed non-matching to sample task: אובייקט נבחר מוצג ולאחר זמן מסוים, האובייקט מוצג שוב יחד עם אובייקט חדש. בחירה באובייקט החדש מזכה בפרס. Novel object recognition- שני עצמים זהים מוצגים לבחינה. אחרי הפוגה, האובייקט המקורי מוצג שוב יחד עם אובייקט חדש, באופן נורמאלי אנשים וחיות אחרות יעדיפו להסתכל ולחקור את האובייקט החדש, ובכך הם מראים שהם זוכרים את האובייקט המקורי. • מחקרים באנשים, קופים ומכרסמים הראו פגיעה בביצוע המשימות הללו. הפגיעה בביצוע הייתה חמורה יותר כאשר הנזק כלל את ההיפוקמפוס יחד עם נזק לאזורים הסמוכים כולל perirhinal cortex • המחקרים הראו שהיכולת לזכור פריט יחיד לאחר זמן של יותר מכמה דקות תלויה באופן ניכר בהיפוקמפוס אפילו אם למשימה אין רכיב בולט של אסוציאציה או הקשר.=> להיפוקמפוס תפקיד משמעותי גם במוכרות.

9. מספר המחקרים שפגיעה בהיפוקמפוס פגעה ביכולת של recognition לעומת מחקרים בהם פגיעות לא השפיעו זיכרון זיהוי הטבלה מראה 24 מחקרים בהם הביצוע נפגע כתוצאה מפגיעה בהיפוקמפוס ו 7 מחקרים שלא מראים השפעה על הביצוע. המחקרים מראים שמספיקה פגיעה בהיפוקמפוס לפגיעה במוכרות. אולם ישנם גם מחקרים שבהם לא נצפתה כל פגיעה בתפקוד למרות הפגיעה האורגנית. הגורמים שיכולים להסביר את חוסר ההתאמה כוללים: שונות בגודל הפגיעה בהיפוקמפוס או פרק הזמן בין הפגיעה למדידה, יחד עם האפשרות שחיות יכולות לגשת לחלק מהמשימות באופנים שונים מהותית (כלומר באמצעות שימוש בזיכרון דקלרטיבי או לא דקלרטיבי),

10. גישה חדשה-Analysis of the receiver operating characteristic • Target - An item on a recognition memory test that appeared on a list presented earlier (that is,an ‘old’ item). • Foil - An item on a recognition memory test that did not appear on a list presented earlier (that is, a ‘new’ item).

11. One Process Theory • signal detection theory המסורתית, אינה מבחינה בהבדלים במשתנה בחוזק הזיכרון. אבל התיאוריה לחלוטין תואמת גם את הרעיון שקיימת משמעות לעוצמת זיכרון הזיהוי בהתבסס על ההנחה שהיזכרות ומוכרות שניהם נמצאים על פני רצף מתמשך של תהליך אחד והם משולבים יחד על מנת להכריע את עוצמת הזיכרון של פריט המבחן. • האנליזה החדשה של signal detection theory, לפיה כל פריט ישן (או מטרה) או כל פריט חדש (מבלבל) מקושר עם חוזק זיכרון מסוים שמשקף את רמת הביטחון שהפריט אכן הופיע או לאו ברשימה שאך מכבר הוצגה

12. לטענת המודל למטרות (פריטים ישנים) ולמסיחים (פריטים חדשים) יש דרגות שונות של חוזק זיכרון. פריט מבחן שמייצר עוצמת זיכרון שעוברת את סף הקריטריון מקוטלג כישן אחרת כחדש. רמת הביטחון בסיווג מדורגת בסקאלה של 6 מ"בטוח חדש" עד "בטוח ישן".הטבלה במצד ימין מראה את עקומת ה ROC שנוצרה מדירוג הביטחון הסובייקטיבי. חמישה זוגות של שיעור ה- hit and false alarm חושבו מתוך סקאלה של שש נקודות של דירוג הביטחון. הנקודה השמאלית מייצגת את השיעור של hit and false alarm שקיבלו דירוג של 6, וכך הלאה. בתנאי של זיכרון חזק, העקומה שמתקבלת הינה א-סימטרית ב.| הייצוג של איתור הסיגנל בתנאי של זיכרון חלש, הממוצע והשונות של המטרות והמסיחים דומות יותר אחת לשנייה ועקומת ה ROC יותר סימטרית.

13. תיאוריה חלופית שמסבירה את התוצאות • תיאוריה אחרת מסבירה את הממצאים על פי שני מרכיבים: (1) היזכרות מתרחשת רק כאשר החוזק של הפריט עובר מעבר לקריטריון סף גבוה (2) מוכרות הינה תהליך של signal detection, היזכרות הינה תהליך מנותק (שאינו נמצא על הרצף) ומתרחש עם הסתברות מובחנת. כאשר פריט מחולל היזכרות, הנבדק יקבל החלטה של "ישן בביטחון גבוה". לעומת זאת כאשר פריט נכשל מלייצר היזכרות, הנבדק יקבל החלטה ישן- חדש על בסיס המוכרות, עם רמת ביטחון שמוגדרת על ידי המוכרות של הפריט. • המודל מניח שהחלטות לגבי זיהוי פריט הן מבוססות על היזכרות או מוכרות ולא על קומבינציה של שניהם. במודל הזה, ההתפלגות של המטרה ושל המסיח הן בעלות שונות שווה.

14. א| בתנאי של זיכרון חזק שמערב גם היזכרות וגם מוכרות אבל בנפרד. היזכרות מתרחשת עם הסתברות מובחנת (R ובמקרה הנ"ל R=0.5) כאשר הפריט מחולל היזכרות, מתקבלת החלטה "ישן בביטחון גבוה" (שמקבילה לדירוג ביטחון של 6 בסקאלה של 6 נקודות). כאשר פריט מבחן לא מייצר היזכרות עם הסתברות ששווה ל 1-R ההחלטה המתקבלת מתבססת על מוכרות. החלטות המוכרות מאופיינות על פי מודל של signal detection פריט מבחן שמחולל ערך מוכרות שגבוה מערך הקריטריון – יוכרז כישן אחרת כחדש. לכן, בעוד שרוב הדירוג של רמת ביטחון שש מבוסס על היזכרות בדוגמה הזו. (50% מהמטרות שנזכרו מקבלות את הדירוג הזה), כמה דירוגים נוספים של 6 מבוססים על מוכרות. ב| כאן אין היזכרות. אבל ניתן להשתמש במוכרות על מנת להבחין בין מטרות לפריטים ישנים

15. הפירוש של נתוני מחקר הוא תלוי מודל • לפי המודל של קריטריון סף גבוה המבחין בין היזכרות למוכרות חוקרים הסיקו כי פגיעות סלקטיביות בהיפוקמפוס פוגעות בהיזכרות. עקומת ה ROC שהתקבלה עבור נבדקי הביקורת הייתה יותר א-סמטרית מאשר חולים עם פגיעה בהיפוקמפוס. על פי המודל, תגובות המבוססות על מוכרות (בהיעדר היזכרות), יתנו עקומת ROC סימטרית, התגובות המבוססות על היזכרות, הן החלטות בביטחון גבוה, וההחלטות הנוספות הנשענות על ביטחון גבוה המעוותות את הצורה של עקומת ה ROC (והופכות אותה לא-סמטרית). ככל שעקומת ה ROC שנוצרה על ידי חולים אמנזים סימטרית יותר ניתן לטענתם, להסיק שביצוע המטלה מתבסס יותר על מוכרות מאשר על היזכרות. בניגוד לדעה הזו, התיאוריה של זיכרון חלש וזיכרון חזק, מציעה שעקומת ROC סימטרית מצביעה על זיכרון חלש ולא על חוסר היכולת להיזכר. עקומת ROC א- סימטרית משמעותה רק שההתפלגות של המטרות ושל המסיחים אינן בעלות שונות שווה, שזה לרוב סימן לזיכרון חזק. זה לא אומר שזיהוי נתמך בהיזכרות. עקומות ROC טיפוסיות הינן א-סימטריות והן יותר א-סימטריות ככל שחוזק הזיכרון הכללי גדל.

16. ROC data as a function of memory strength. מבוגרים צעירים (בקבוצות 19-24) למדו רשימות בנות 50 מילים ואח"כ עברו מבחן זיכרון זיהוי של 100 פרטים: 50 מילים ישנות ו 50 מילים חדשות אחרי חמישה פרקי זמן שונים. רמת הביצוע הייתה במובהק גבוהה מצ'אנס בכל המבחנים.

17. אם הפרוש על פי המודל המסורתי של נתוני ה ROC הוא נכון, אז המודל האלטרנטיבי של סף קריטריון גבוה בין היזכרות למוכרות מזהה בטעות זיכרונות חזקים וחלשים כזיכרונות המבוססים על היזכרות ועל מוכרות בהתאמה. • החוזק היחסי של היזכרות ומוכרות אינם מאפיינים אותם כתהליכים נפרדים. ניתן לחוש תחושה חזקה של מוכרות אפילו בהיעדר היזכרות. קיימת עדות משמעותית שמראה שיכולה להתרחש היזכרות גם בעוצמת זיכרון חלשה.לכן עוצמת זיכרון אינה יכולה להבחין בין תהליכים כתהליכים נפרדים. • מחקרים הראו כי עקומת ה ROC הייתה א-סמטרית באופן שווה בין חולים (עם פגיעה בהיפוקמפוס) ובין נבדקי ביקורת, שולל את האפשרות לחלוקה מבנית בין היזכרות למוכרות.

18. 'זוכר' לפריטים שעוברים את הקריטריון של חוזק זיכרון R. 'יודע' לפריטים שעוברים את סף הקריטריון הנמוך יותר המסומן K אבל לא מעבר לקריטריון הגבוה R, פריטים הנופלים מתחת לסף של K נשפטים כחדשים. • בתנאי של הזיכרון החלש, שני הקריטריונים זזים שמאלה, כאשר הקריטריון K נשאר פחות או יותר באמצע הדרך בין הממוצעים של התפלגויות המטרות והמסיחים. כתוצאה מכך, שיעור התשובות הנכונות של 'זוכר' פוחת ומספר ה – false alarm של 'זוכר' עולה. האילוסטרציה הזו מסבירה מדוע חולים שפגועים בזיכרון עם פגיעה בהיפוקמפוס יש להם שיעור גבוה של false alarm של 'זוכר'. המודל מציע שהיזכרות מופחתת באופן משמעותי בתנאי של זיכרון חלש בעוד שמוכרות יחסית אינה נפגעת. אולם הסבר פשוט יותר של הנתונים הללו הוא שהזיכרון הוא חלש יותר באופן כללי.

19. Analysis of remember–know judgments. • ירידה גדולה בתגובה 'זוכר' יחד עם ירידה מעטה או ללא ירידה בכלל לתגובה 'יודע', מתרחשת באופן טבעי כאשר זיכרונות חזקים הופכים לזיכרונות חלשים. • התהליך מתרחש משום שתגובות 'זוכר' מקושרות עם הפריטים שנמצאים בזנב הימני של התפלגות המטרות בעוד שתגובת 'יודע' משקפת את החלק של התפלגות המטרות שנופל בין הקריטריון הגבוה לקריטריון הנמוך. כאשר ממוצע התפלגות המטרות פוחת, הפרופורציה של המטרות שנופלת מעבר לקריטריון הגבוה יורדת בחדות, בעוד שהחלק של התפלגות המטרות שנופל בין הקריטריונים הנמוך והגבוה לרוב נשאר ללא שינוי. לכן, אובדן דיפרנציאלי של תשובות 'זוכר' לא מראה על חסר ספציפי ב recollection כי אם ירידה החוזק הזיכרון.שיפוטי 'זוכר-יודע' הם אינדקס לחוזק הזיכרון ואינם סמנים אמינים להבדלים איכותיים בתהליכים כגון היזכרות ומוכרות.

20. מידע ממחקרי דימות וsingle unit-בהיפוקמפוס: • קיימת תמיכה משמעותית לרעיון שלהיפוקמפוס יש תפקיד משמעותי ב- associative recollection • פריטים שמזוהים כישנים יחד עם המקור של המידע מקושרים לאקטיבציה גוברת בהיפוקמפוס גם במהלך הקידוד וגם במהלך השליפה. • מספר מחקרים מצאו עליה באקטיבציה בהיפוקמפוס עבור תגובות 'זוכר בוודאות', יחסית לתגובות 'יודע' או 'ישן ברמת ביטחון נמוכה'.

21. קיימת הסכמה על תפקיד ההיפוקמפוס בהיזכרות אולם הוויכוח הוא סביב תפקידו בתהליך המוכרות. • במחקרי דימות מוחית של source memory, פריטים שלאחר מכן זוהו נכון כישנים אבל עם מקור הזיכרון שגוי (מוכרות), לרוב לא הראו עליה באקטיבציה בהיפוקמפוס יחסית לפריטים שאחר כך נשכחים. • תוצאות אלו מעידות שההיפוקמפוס אינו מעורב בתהליכי מוכרות. • אולם, לטענת Squire et al. השיטות מפרידות בין זיכרונות חזקים וזיכרונות חלשים ולא הבדל איכותי של תהליכים. • שזיכרונות חזקים מקושרים עם עליה בפעילות בהיפוקמפוס, ללא תלות אם הם משקפים מוכרות חזקה או היזכרות חזקה או קומבינציה של השניים. • ההשלכות של הרעיון הזה הוא שהיחסים האופייניים בין עוצמת הזיכרון והאקטיבציה הניורונאלית בהיפוקמפוס (כפי שנמדדת ב fMRI) היא לא ליניארית.

22. a| היחסים בין אקטיבציה של fMRI וחוזק הזיכרון בשלב הקידוד בהיפוקמפוס, לעיתים יש עליה חדה באקטיבציה בקצה הגבוה של הסקאלה של חוזק הזיכרון לכן השיפוע של תגובת ה fMRI היא חדה יותר כאשר הזיכרון הוא חזק מאשר חלש. היחסים משקפים תכונות לא ליניאריות של סקאלת המדידה שעולה b| ב perirhinal cortex היחסים בין אקטיבציה של fMRI ועוצמת הזיכרון בשלב הקידוד לעיתים יש עליה יחסית חדה כאשר הזיכרונות הם חלשים, אבל עליה שטוחה כאשר הזיכרונות חזקים. c| בהיפוקמפוס היחסים בין האקטיבציה ב fMRI וחוזק הזיכרון בשלב השליפה דומים לאלו שנצפו בקידוד. d| ב perirhinal cortex היחסים בין האקטיבציה שנמדדת ב fMRI ועוצמת הזיכרון בשלב השליפה הם כאלה שלעיתים יש הפחתה באקטיבציה ככל שעוצמת הזיכרון עולה. יתכן שזו אינדיקציה לאיתור חידושים.

23. במחקר עכשווי, שני סוגים של נוירונים זוהו בהיפוקמפוס. • הנוירונים שסימנו על גירוי חדש באמצעות ירי • נוירונים שסימנו היכרות קודמת כשהעלו את קצב הירי לנוכח דימויים ישנים. הנוירונים שהגיבו להתרחשות קודמת הראו עליה בקצב הירי אפילו בניסיונות שבהם הזיכרון של המיקום המרחבי נשכח. התוצאות הללו מספקות עדות ישירה שההיפוקמפוס מעורב בזיהוי פריט אפילו שאין recollection למרכיב חשוב של המשימה.

24. מידע ממחקרי דימות וsingle unit-Perirhinal Cortex: • מחקרים בקופים מראים שנוירונים בודדים ב Inferotemporal cortex מגיבים תכופות לגירוי וויזואלי כשהוא מוצג לראשונה ולאחר מכן בפחות תכיפות כשהוא הופך למוכר. אלו הן תגובות סלקטיביות לגירוי • אקטיבציה חזקה יותר עבור פריטים חדשים וחלשה יותר עבור פריטים ישנים שמזוהים נכון • קיימת אי הסכמה האם ל perirhinal cortex יש תפקיד ב recollection.לטענת החוקרים יש לו תפקיד בהיזכרות אלא שרמת הביטחון אינה גבוהה מספיק (זיכרונות חלשים) כדי שתתגלה באמצעות fMRI

25. נוירונים ב perirhinal מגיבים לגירוי שהוצג בשנית באופן שסלקטיבי לגירוי • נוירונים בהיפוקמפוס מגיבים לגירוי באופן שאינו ספציפי => שני האזורים תורמים לביצוע משימת recognition באופן מובחן אבל כנראה גם משלים.

26. מטלת למידה אסוציאטיבית מאפשרת הערכה ישירה של מעורבותו של מבנה בתהליך. • אקטיבציה ב perirhinal cortex הימני, אקטיבציה בי-ליטראלית בהיפוקמפוס ובפארא-היפוקמפוס, גדלו ככל שהדיוק במשימה גדל. יחסים שאינם ליניאריים בין עוצמת הזיכרון והאקטיבציה הנוירונאלית נצפו ב perirhinal cortex. • מחקרים רבים הראו אקטיבציה במבנים ב MTL, כולל ה perirhinal cortex שקשורה ל associative recollection מוצלח. • עדויות נוספות מגיעות ממחקרים של single unit בקופים. האחוזים של הנוירונים שהגיבו כ'קידוד הזוגי' היו גבוהים באופן משמעותי ב perirhinal cortex 33% מתוך הנוירונים שהיו סלקטיביים לרמז לעומת אלו שבאזור הסמוךTE (4.9%). • perirhinal cortex מעורב ספציפית בקידוד של אסוציאציות

27. סיכום • Squire et al. מצטטים את הגדרתו של Underwood לגבי מהותה של עקבת זיכרון: היא כוללת אוסף תכוניות מגוון הכולל: מודאליות, מיקום מרחבי, תדירות, זמן התרחשות(קרוב או רחוק), סיווג סמנטי ואסוציאציות המקושרות לגירוי (הזיכרון). • לטענתם תכוניות אלו מקושרות לזיכרון באמצעות נוירונים במבנים השונים כגון:קיימים נוירונים ב perirhinal cortex וגם בהיפוקמפוס שאחראים על קידוד צירופים. (זיכרון אסוציאטיבי) לכן יש לכוון את המחקר לא להבדלים המבניים בקידוד מוכרות או היזכרות כי אם למבנים שפועלים בעת קידוד התכוניות השונות הקשורות לעקבת הזיכרון.

28. סיכום 2 • Squire et al דוגלים ב –One-process theory לטענתם ה-MTL כולו חשוב באותה מידה לfamiliarity ו- recollection ללא חלוקה לתתי מבנים ולכן נזק ל-MTL יפגע באותה מידה בשני סוגי הזיכרון (אין לטענתם הבדל איכותי בין (recollection and familiarity. • יש זיכרון מסוג אחד כאשר העקבה יכולה להיות חזקה –או חלשה – ו recollection and familiarity הם תהליכים משותפים/משלמים לrecognition Back to main