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第 22 章 移植免疫 Transplantation Immunology

第 22 章 移植免疫 Transplantation Immunology. Contents. 同种异型移植排斥的免疫学基础 同种异型移植排斥的分类及效应机制 同种异型移植排斥的防治 异种移植. 移植有关概念. 移植（ transplantation ） 移植物（ grafts ） 供者（ donors ） 受者或宿主（ recipient or hosts ）. 20 世纪初，器官移植实验探索. Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912. Alexis Carrel (France)

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第 22 章 移植免疫 Transplantation Immunology

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Presentation Transcript

  1. 第22章 移植免疫Transplantation Immunology

  2. Contents • 同种异型移植排斥的免疫学基础 • 同种异型移植排斥的分类及效应机制 • 同种异型移植排斥的防治 • 异种移植

  3. 移植有关概念 • 移植（transplantation） • 移植物（grafts） • 供者（donors） • 受者或宿主（recipient or hosts）

  4. 20世纪初，器官移植实验探索 Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912 • Alexis Carrel (France) • Work on vascular suture and the transplantation of blood vessels and organs Great events in history of transplantation

  5. 1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应 Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960 • Peter Brian Medawar (1/2) • Discovery of acquired immunological tolerance • The graft reaction is an immunity phenomenon • 1950s,induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cells Great events in history of transplantation

  6. MHC的发现 Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980 • George D. Snell (1/3), Jean Dausset (1/3) • Discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions • H-genes (histocompatibility genes), H-2 gene • Human transplantation antigens (HLA) ----MHC Great events in history of transplantation

  7. 1954年，成功地进行第一例肾移植 Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990 • Joseph E. Murray (1/2) • Discoveries concerning organ transplantation in the treatment of human disease • In 1954, the first successful human kidney transplant was performed between twins in Boston. • Transplants were possible in unrelated people if drugs were taken to suppress the body's immune reaction Great events in history of transplantation

  8. 免疫抑制剂的发现 Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988 • Gertrude B. Elion (1/3) , George H. Hitchings (1/3) • Discoveries of important principles for drug treatment • Immunosuppressant drug (The first cytotoxic drugs) ----- azathioprine Great events in history of transplantation

  9. 角膜 • 心脏 • 肝脏 • 肺脏 • 肾脏 • 胰腺 • 骨髓 • 皮肤

  10. 移植物分类 • 自体移植物（autografts） • 移植物来自受者自身 • 同基因移植物（isografts） • 移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者 • 同种异型移植物（allografts） • 移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体 • 异种移植物（xenografts） • 移植物来自异种动物

  11. Inbred mouse strains - all genes are identical Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse Genetic basis of transplant rejection Transplantation of skin between strains showed that rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain ACCEPTED REJECTED

  12. Primary rejection of strain skin e.g. 10 days Transfer lymphocytes from primed mouse 6 months Lyc Secondary rejection of strain skin e.g. 3 days Naïve mouse Primary rejection of strain skin e.g. 10 days Immunological basis of graft rejection • 移植排斥----免疫应答 • 抗原特异性 • 免疫记忆

  13. 移植排斥反应 • 特异性免疫应答 • 特异性 • 记忆性 • 初次排斥反应 • 再次排斥反应

  14. 第一节 同种异型移植排斥的免疫学基础 移植抗原 同种异型移植排斥的机制

  15. 一、移植抗原 (Transplantation Antigens) • 概念 • 移植物表达的引起宿主抗移植物免疫应答的抗原 • 分类 • 主要组织相容性抗原 • 次要组织相容性抗原 • 其他同种异型抗原

  16. １、主要组织相容性抗原 • 引起同种异型移植排斥反应的主要抗原 • 能引起强烈而迅速的排斥反应 • HLA型别的差异是人类移植排斥反应的主要原因

  17. ２、次要组织相容性抗原 • 引起机体较弱排斥反应的抗原 • 发生较慢，强度较轻 • 小鼠H-Y抗原， Y染色体编码 • HA-1～HA-5等，非Y染色体连锁

  18. ３、其他同种异型抗原 • 人类ABO血型抗原 • 某些组织特异性抗原 • 移植排斥反应强度:皮肤＞肾＞心＞胰＞肝 • 血管内皮细胞（VEC）特异性抗原 • 皮肤的SK抗原

  19. 二、同种异型移植排斥的机制 • 细胞免疫机制 • 体液免疫机制 • NK细胞的作用

  20. 1、细胞免疫机制 • 同种异型移植排斥反应主要是由受者的T细胞介导的、针对移植物表面同种异型抗原的细胞免疫应答

  21. (1) 同种异型识别的分子机制 • 受者T细胞如何识别供者MHC分子？ • 为什么有如此多的T细胞能识别同种异型MHC分子？ • 1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子 • 10-５-10-４的特异性T细胞前体识别一般抗原

  22. 受者T细胞如何识别供者MHC分子? • 直接识别 • 间接识别

  23. 直接识别（direct recognition） • 不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植物细胞表面完整的同种异型MHC分子 • 交叉识别(Cross recognition)受者T细胞克隆 • 正常情况 识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物 • 同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物 • 分子基础 两者决定簇可能很相似

  24. 交叉识别

  25. 过客白细胞(Passenger leukocytes) • 移植物中，如成熟DC和MΦ • 通过直接识别激活T细胞 • 急性排斥早期 ？ • 速度快？ • 强度大？

  26. 同种异型MHC分子可刺激多克隆T细胞激活？ • 同种异型MHC分子(不同的氨基酸残基) • 同种异型MHC分子–不同的抗原肽 • 供者APC表面所有同种异型MHC分子都能形成供TCR识别的表位（高密度）

  27. 间接识别（Indirect recognition） • 同种异型MHC分子作为常规的外来蛋白质，被受者APC加工递呈，为T细胞识别 • 排斥反应较弱、较缓慢 • 急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更重要的作用 • 急性排斥反应早期与直接识别机制协同发挥作用

  28. Recipient T cell TCR Peptide from donor MHC molecule Peptide DonorMHC molecule RecipientMHC molecule Donor MHC molecule Donor APC Recipient APC

  29. 直接识别和间接识别的比较

  30. （2）CD4＋T细胞和CD8＋T细胞的作用 CD4＋T和CD8＋T均参与，CD4＋T更重要 • 直接识别和间接识别活化的CD4＋T • 分泌CK • 激活和招募MΦ • 直接识别活化的CD8＋T能杀伤移植物细胞 • 间接识别活化的CD8＋T不能杀伤移植物细胞 • 直接识别活化的Th2不能辅助受者B产生抗移植物抗体,而间接识别活化的Th2则能

  31. CD4+TH1 CD8+preCTL CD8+CTL Role of CD4＋T cells and CD8＋T cells

  32. ２、体液免疫机制 体液免疫在移植排斥反应中起一定作用 • 超急性排斥反应中起重要作用（预存抗体） • 激活补体 • 调理作用 • ADCC

  33. 移植排斥反应中起次要作用 • 在某些情况下，抗体反而能保护移植物，防止或延缓排斥反应的发生，这种抗体称为增强抗体（enhancing antibodies） • 增强抗体与移植物上的抗原结合，不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或效应T细胞对移植抗原的识别和对移植物的攻击，因而又称为封闭抗体（blocking antibodies）

  34. ３、NK细胞的作用 • 受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表面的非己MHC抗原，抑制信号传入受阻，NK细胞被激活 • 活化T细胞分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，活化NK细胞

  35. TNF, NO2 IL2, TNF, IFN  IL2, IL4, IL5 lysis IL2, IFN  Mechanisms of graft rejection Inflammation ADCC lysis Rejection

  36. 第二节 同种异型移植排斥的分类及效应机制 宿主抗移植物反应 移植物抗宿主反应

  37. 同种异型移植排斥反应分类 • 宿主抗移植物反应 (Host-versus-graft Reaction, HVGR) • 见于一般器官移植 • 移植物抗宿主反应 (Graft-versus-host Reaction, GVHR ) • 主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植

  38. 一、宿主抗移植物反应 • 超急性排斥反应 • 急性排斥反应 • 慢性排斥反应

  39. １、超急性排斥反应（Hyperacute rejection ） • 发生时间 • 移植器官与受者血管接通后数分钟至1～2d内发生 • 病理变化 • 血管内凝血 • 缺血、变性和坏死

  40. 发生机制 • 预存抗体 • 抗ABO血型抗原的抗体 • 抗HLA抗原的抗体 • 抗VEC抗原的抗体

  41. 激活补体系统 • 激活凝血系统 • 供者器官灌流不畅或缺血时间过长等非免疫学机制

  42. ２、急性排斥反应（Acute Rejection） • 发生时间 • 移植后数天至2周左右出现 • 80%～90%发生于移植后一个月内 • 病理变化 • 急性体液性排斥反应 • 血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎 • 急性细胞性排斥反应 • 实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、MΦ浸润

  43. 发生机制 • 移植物血管损伤 • 针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体 • 补体依赖的细胞毒作用 • 实质细胞损害 • CD4+Th1介导的迟发型超敏反应 • CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞

  44. ３、慢性排斥反应（Chronic Rejection） • 发生时间 • 移植后数周、数月、甚至数年发生 • 病理变化 • 间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬化

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