1. 氧化应激与2型糖尿病 廖鼐

2. 2型糖尿病是一种复杂的多基因遗传性疾病 ， 其发病与许多因素 ，包括老龄、高热量摄入、运动量减少和肥胖等有关 。有证据表明体内代谢底物水 平的升高会导致 2型糖尿病的发生。持久慢性的高血糖、高血脂除了可以引起糖尿病的某些并发症外，还可以诱发胰岛素抵抗和 B细胞功能损坏 ,这些效应与氧化应激密切相关。文章主要 从胰 岛素信号通路、活性氧 (reactive oxygen species，ROS)的产生过程 、活性 氧如何诱导胰岛素抵抗和B细胞功能受损几方面进行综述。

3. 1 胰岛素作用通路 生理状态下，胰岛素结合到胰岛素受体的α亚单位，引起α亚单位酪氨酸残基自身磷酸化，这种自身磷酸化促使胰岛素受体底物 (IRS)蛋白家族成员，包括 IRS-1和 IRS-2与之结合。IRSC末端酪氨酸残基 自身磷酸化被激活后，导致多种包含SH-2结构域的信号分子的高特异性结合位点产生 。

4. 这些信号分子包括： 磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)、酪 氨 酸 激酶非 催 化 结 构 域(Non—catalyticregionoftyro— sinekinase，NCK)和生长因子受体结合蛋 白 2 (growthfactorreceptor—bound protein2，GRB2)。

5. P13K是 一 种介导胰岛素效应的重要信号分子。 P13K包括一个催化结构域 P110和一个调节结构域 P85，P85与激活的 IRS的 PH结 构域结 合 ，导致 Pl10催 化活性增强 。PI3K可 以激活广泛的下游的靶分子 ，主要 是 丝／苏 氨酸 激 酶 ，如磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 、蛋白激酶B、蛋白激酶C和 p70S6激 酶 和 糖原合成 酶 3，产生胞内糖利用 、蛋白合成和糖原合成等生 物效应 。

6. 如激活的PKB、PKC或 促使下游葡萄糖转运蛋白4囊泡从胞 质转运到胞膜 ，促进葡萄糖的利用 ，激活的p70S6激酶促进蛋白质和糖原合成 ，激 活 的 GSK3促 进 胞 内 糖 原 合 成 ，IRS1／2通过与 GRB2结合激活了RAS／RAF／MEK／ERK通路 ，促进胞内蛋白质合成 。

7. 研究表明，高 糖、高脂 、TNF-α、慢性胰岛素刺激 、氨基己醣通路激活等许多因素可以抑制胰岛素作用通路。

8. 2 高糖 、高脂诱发氧化应激产生的机制 有报道显示 ，升高的葡萄糖 、脂肪酸和氨基己醣通路的激活可以引起线粒体活性氧的产生 ，引起细胞内氧化应激反应。当细胞内存在过量的糖或脂肪酸时，大量的丙酮酸和乙酰 CoA等还原性的代谢产物进入线粒体进行氧化，线粒体内还原性产物大量增加 ，导致电子传递链活性增强 ，单电子转移增多，ROS产生增加。另外，细胞内存在一些还原性的酶，如超氧化物歧化酶(Superoxide Dimutase， SOD)、过氧化物酶 、过氧化氢酶 ，可以将 HO：还 原 为H：O。当细胞内一些抗氧化能力削弱时也可导致细胞氧化和抗氧化状 态的不平衡 ，导致胞内 ROS生成增加。这些 ROS可以和细胞内的各种成分如脂质 、蛋 白质 、DNA发生相互作用 ，引起一些膜和酶的功能改变 ，导致细胞损伤。

9. 3 氧化应激诱导胰岛素抵抗机制 骨骼肌和脂肪细胞是胰 岛素作用的主要靶组织 ，也是糖尿病患者产生胰 岛素抵抗 的主要组织。研究表 明 ，糖尿病 患 者骨骼肌和脂肪细胞中一些 应 激 激酶活 性增加 ，如有丝分裂原激活的蛋白激酶 家 族 成员(Mitogen-activated protein kinases，MAPKs)中 的 C-JUN氨 基 末 端 激 酶(c．Jun N-terminal kinase， JNK)、应激 激活蛋 白激酶(stress activated protein kinase，SAPK)、p38MAPKIKI3激酶 B(IKKB)、PKC、盐诱导激酶(Salt-inducible kinase 2，SIk2)和氨基己醣等应激敏感激酶的活性也增加 。

10. 有证据表明，高血糖、氧化应激可以诱导这些激酶通路，导致胰岛素抵抗 。另外，氧化应激抑制了PI3K的P85子单位向质膜的转运激活 ，阻止 了 GLUT4囊泡向质膜的转运 ，同时也使 GLUT4表达下调 ，抑制了葡萄糖摄取，引起胰岛素抵抗 。

11. 4 氧化应激诱导 B细胞功能受损机制 许多有胰岛素抵抗的肥胖个体，并没有发展为 明显的糖尿病。这是因为这些个体的胰岛p细胞 已经适应了机体对胰岛素增长的需要。这些适应包 括B细胞体积的增加和对糖的正常反应。但是在2 型糖尿病的肥胖个体中，p细胞不能分泌足够的胰 岛素以补偿机体对胰岛素需求的增加，主要因为胰 岛细胞体积没有相应增加和对糖反应敏感性降低。

12. β细胞对活性氧和活性氮敏感，因为它们的自由基淬灭的抗氧化酶包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶水平比较低，从而对抗氧化的能力较弱 。

13. 5 结论和展望 糖毒性、脂毒性的一个潜在机制就是过量 ROS 的产生 ，胰岛由于其自身低的抗氧化能力，易受到活性氧的损伤。

14. 因此 ，氧化应激与2型糖尿病发生发展关系的深人研 究 ，将有助于进一步阐明2型糖尿病发病的分子机制。 慢性过量的糖和 ROS通过以下4个机制产生毒性： (1)激活 JNK／SAPK、P38MAPK、IKKβ／NF-κB和氨基己醣通路等应激通路引起胰岛素抵抗 。 (2)下 调 转 录因子 PDX一1和MAFA，上调 P21、C／EBPI3水平 ，降低胰岛素基因的表达。 (3)激活UCP2，抑制胰岛素分泌 。 (4)下调抗凋亡基因 BCL—XL表达 ，上调促凋亡基因BAD、BID、B／K表达 ，从而促进 B细胞凋亡。

15. 谢谢