1 / 43

Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler

Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler. Doç. Dr. Tuncay Göksel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları A.D. Akciğer kanseri tedavisinde durum. Her yıl dünyada 1.2 mil y on yeni akciğer kanser olgusu

caroun
Télécharger la présentation

Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler Doç. Dr. Tuncay Göksel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları A.D.

  2. Akciğer kanseri tedavisinde durum • Her yıl dünyada • 1.2 milyon yeni akciğer kanser olgusu • 1.1 milyondan fazlası ölmekte • Standart kemoterapi uygulamaları • Sınırlı etki • Yan etkiler • Yeni tedavi yöntemleri geliştirme çabaları hızla sürmekte

  3. Hedefe yönelik tedaviler Neoplastik transformasyon sürecindeki moleküler hedeflere karşı geliştirilen tedavi stratejisi

  4. Protein kinaz inhibitörleri Büyüme inhibe edici faktörler Supresör genler Protein kinazlar Büyüme faktörleri Onkogenler

  5. Hedefe yönelik tedavi stratejisi • Malign transformasyon başlangıç dönemindeki moleküler hedeflere yönelik yöntemler • Malign transformasyonun daha geç dönemlerindeki moleküler hedeflere yönelik yöntemler • Antianjiojenik ajanlar • Epitelyel growth faktör reseptör (EGFR) inhibitörleri • Hücresel malign transformasyon ile direkt olarak ilgili olmayan moleküler yapıların hedefalındığı yöntemler

  6. Malign transformasyonun erken dönemine yönelik moleküler hedefler • Malign transformasyonun başlamasından direkt olarak sorumlu moleküler olaylar • Bcr-abl fusion geni  KML • EWS-Fli1 fusion geni  Ewing sarkomu • KIT mutasyon aktivasyonu  GİS stromal TM • Imitinib mesylate (Glivec) • Bcr-abl fusion geni ve KIT’den sorumlu tirozin kinaz enzimlerini inhibe eder • KML, GİS stromal TM’de kullanılmaktadır

  7. Geç dönem moleküler olaylara karşı geliştirilen hedef tedaviler • Malign hücre gelişiminde sonra tümörün ilerlemesine yol açan moleküler olaylar hedef alınır

  8. Anjiojenezis

  9. Anjiojenezis • Anjiojenezis olmazsa tümörler 2 mm3’ü aşamaz • Vascular endothelial growth factor (VEGF) • Yeni damar gelişiminden sorumlu ilk faktör • Reseptörleri: VEGFR1 ve VEGFR2 • VEGF KHDAK de eksprese edilir • Artmış anjiojenezis kötü prognoz ile ilişkilidir Br J Cancer 2000; 82:1427

  10. Bevacizumab (rhuMAb-VEGF) (Avastin)VEGF’i hedef alan monoklonal antikor • Faz II randomize çalışma (KHDAK’de ilk basamka) • Carbo+paclitaxel • Carbo+paclitaxel + 7.5 mg/kg Bevacizumab • Carbo+paclitaxel + 15 mg/kg Bevacizumab • Bevacizumab ile • Tümör yanıtı %10 daha iyi • Progresyona kadar geçen süre 3 ay daha iyi • 6 ciddi hemoptizi (4’ü fatal) Proc AM Soc Clin Oncol 2000; 19:1986 • ECOG Faz III çalışma yürütüyor; sonuçlar bekleniyor

  11. VEGF-tirozin kinaz inhibitörleri • SU5416 • Faz I-II çalışmalarda toksisite çok yüksek • ZD6474 • Sadece Faz I çalışma var • Daha tolerabl

  12. Matrix Metalloproteinase • Çinko içeren proteolitik enzim • Bazal membrandaki kollageni • yıkarak tümör hücresinin • tutunmasını sağlar • Tümör invazyonu, metastaz • gelişimini ve tümör ile ilişkili • anjiojenezi kolaylaştırır

  13. Matrix Metalloproteinase(MMP) • MMP akciğer kanserinde eksprese edilir. • KHDAK’de MMP-2 ve 9 aşırı ekspresyonu kötü prognostik faktör • KHAK’de MMP-3, 11, 14 aşırı ekspresyonu kötü prognostik faktör

  14. MMP inhibitörleri Marimastat, Prinomastat, Bay 12-9566, BMS275291 • Tümör büyümesini ve metastazı inhibe eder • Marimastat çalışmaları • KHAK de KT sonrası konsolidasyon tedavisi • KHDAK de KT sonrası remisyondaki hastalarda • Prinomastat çalışmaları • KHDAK de KT ile kombine • BMS275291 çalışmaları • KHDAK de KT ile kombine SAĞKALIMA KATKI YOK Lung Cancer 2004; 46: 135

  15. Epithelial growth factor reseptor (EGFR) Ligand EGFR EGFR-TK PI3-K GRB2 pY pY SOS pY RAS RAF STAT3 AKT PTEN MEK Gen transkripsiyonu Hücre siklusunda progresyon MAPK P P Myc Cyclin D1 DNA Proliferasyon/maturasyon JunFos Ölmeyen hücre(anti-apopitozis) Cyclin D1 Myc Kemoterapi/radyoterapirezistans Metastaz Anjiojenezis Balaban et al 1996; Akimoto et al 1999; Wells 1999; Woodburn 1999; Hanahan 2000; Raymond et al 2000

  16. EGFR inhibisyonu Ligand Monoklonal antikorlar EGFR EGFR-TK EGFR-TK inhibitörleri Proliferasyon Apoptozisin engellenmesi Metastaz İnvazyon Anjiojenezis

  17. EGFR inhibitörleri • EGFR-TK inhibitörleri • Gefitinib (Iressa) • Erlotinib (Tarceva) • EGFR (HER1) reseptörlerine karşı geliştirilen monoklonal antikorlar • Cetuximab • EM72000 • GW572016 • ABX

  18. HER2 (erb-B2) geni ve Trastuzumab • Meme adenokanserinde %15-20 bulunur kötü prognoz ve kötü kemoterapi yanıtından sorumludur • Trastuzumab HER2 proto-onkogenini hedef alan bir antikordur • KT yanıtını artırmak için verilir

  19. Hücresel malign transformasyon ile direkt olarak ilgili olmayan moleküler yapıların hedefalındığı yöntemler • Monoklonal antikorlar ile immunoterapi • Hedef tümör hücre siklusunda hayati rolü olmayan yüzey antijenleridir • Rituximab: CD20 antijenine karşı • Büyük hücreli lenfoma tedavisinde • CHOP kemoterapisi ile kombine kullanılır

  20. Akciğer kanserinde en çok çalışılan ilaçlar • EGFR-TK inhibitörleri • Gefitinib • Erlotinib

  21. OBD < MTD Hedef Antitümör Toksisite OBD MTD Doz yanıt ilişkisi Sitotoksik ajanlar EGFR inhibitörleri OBD > MTD Etki Toksisite Antitümör Hedef MTD OBD Doz Rowinsky 2000

  22. Primer amaç • Sağkalım Kemoterapix 6 kür Kemoterapix 6 kür 250 mg/ggefitinib 500 mg/ggefitinib + + Kemoterapix 6 kür + plasebo INTACT 1 ve 2 (Faz III)Önceden tedavi görmemiş KHDAK Randomizasyon Progresyon ve tolere edilemeyen toksisiteye kadar Gefitinib’e devam aGemcitabine / cisplatin (INTACT 1, n=1093)or paclitaxel / carboplatin (INTACT 2, n=1037) INTACT, IRESSATM NSCLC Trial Assessing Combination Treatment Johnson et al 2002; Giaccone et al 2002

  23. INTACT 1 GC+plasebo: 11.1 ay GC+250mg: 9.9 ay GC+500mg: 9.9 ay P>0.05 INTACT 2 PC+plasebo: 9.9 ay PC+250mg: 9.8 ay PC+500mg: 8.7 ay P>0.05 INTACT 1 ve 2 (Faz III)SAĞKALIM

  24. INTACT / Sonuç • KT’ye gefitinib eklenmesi ek yarar sağlamamıştır • Gefitinibin etkisi EGFR ekspresyon düzeyinden bağımsızdır • Deri toksisitesi yanıt için tahmin işareti değildir

  25. Progresyon ve tolere edilemeyen toksisiteye kadar Gefitinib’e devam IDEAL 1 ve 2 çalışmaları (FazII) KHDAK ‘de 2. ya da 3. seri tedavi Gefitinib 250 mg/day Randomizasyon Primeramaçlar • IDEAL 1 (n=209)Önceden 1 - 2 rejim • IDEAL 2 (n=216)Önceden >2rejim • Objektif tümöryanıtı • Semptom düzelmesi • Güvenlik Gefitinib500 mg/day IDEAL, IressaTM Dose Evaluation in Advanced Lung cancer Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003

  26. Doz yanıt ilişkisiIDEAL 1 Yanıt(%) 30 25 19.0 18.4 20 15 10 5 0 Gefitinib 250 mg/g Gefitinib 500 mg/g Fukuoka et al 2003

  27. Doz yanıt ilişkisiIDEAL 2 Yanıt(%) 20 15 11.8 8.8 10 5 0 Gefitinib 250 mg/g Gefitinib 500 mg/g

  28. IDEAL 1 ve 2 sağkalım (250 mg/day) Medyan sağkalım (ay) 1-yıllıksağkalım (%) 7.6 6.5 Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003; Massarelli et al 2003

  29. Hastalar (%) IDEAL 1 (n=67) IDEAL 2 (n=102) Yaşam kalitesinde düzelme IDEAL 1 and 2 (250 mg/day) Fukuoka et al, 2003Natale et al, 2002

  30. Tedaviye uyumIDEAL 2 Gefitinib500 mg/g (n=114) Gefitinib250 mg/g (n=102) İlaç kesilmesi Doz azaltma Doz atlama Mortalite 1 1 15 0 4 9 23 1a a1 Masif hemoptizi nedeniyle Kris et al 2003; Forsythe 2003

  31. Gefitinibin etkisi Tedavi öncesi Tedavi sonrası

  32. Gefitinibin etkisi Tedavi öncesi R L Tedavi sonrası L R Cappuzzo et al 2003

  33. Progresyon ve tolere edilemeyen toksisiteye kadar tedaviye devam ISEL çalışması (FazIII) KHDAK ‘de 2. ya da 3. seri tedavi Gefitinib 250 mg/day Randomizasyon Plasebo

  34. Gefitinib toksisitesi Çok yaygın ( > %10) • Diyare: • Genellikle grade 1-2 • Grade 3 çok nadir • Deri • Genellikle grade 1-2 • Grade 3 çok nadir

  35. Toksisite Yaygın (%1 - %10) • Bulantı-kusma: Genellikle grade 1-2 • Anoreksi: Genellikle grade 1-2 • Stomatit: Genellikle grade 1 • Dehidratasyon: Diyare-kusmaya sekonder • Transaminazlarda yükselme: Genelde asemptomatik (Grade 1-2) • Tırnak bozuklukları • Alopesi • Asteni • Göz: Konjuktivit, blefarit (Grade 1)

  36. Deri toksisitesine yaklaşım • Tedaviye ara verildiğinde genellikle düzelmekte • Tedavi • Kortizonlu pomadlar • Topikal ya da sistemik antibiyotik • Topikal ya da sistemik antihistaminik • Çok ciddi ya da inatçı toksisitede ilaç kesildiğinde düzelir

  37. Progresyon ve tolere edilemeyen toksisiteye kadar tedaviye devam NCI çalışması (FazII) KHDAK ‘de 2. ya da 3. seri Erlotinib Erlotinib 150 mg/day Randomizasyon Plasebo Shephard et al 2004

  38. NCI çalışması (FazII) KHDAK ‘de 2. ya da 3. seri tedavi

  39. TALENT ve TRIBUTE çalışması(FazII)KHDAK ‘de KT ile kombine ilk seri KT+ Erlotinib 150 mg/day Randomizasyon KT + Plasebo TALENT: Gemcitabin+ cisplatin TRIBUTE: Paclitaxel + Carboplatin SONUÇ: Sağkalım farkı yok Gatzemeier et al 2004; Herbst et al 2004

  40. Ege Üniversitesi tecrübesi • ISEL çalışması (2.-3. seri gefitinib) • 29 hasta • TALENT çalışması (Cisp+Gem ± Erlotinib) • 2 hasta

  41. SONUÇ • Hedef yönelik tedaviler yeni bir alan • Henüz etkinlik yüksek değil • Bu alandaki gelişmeler gelecekte akciğer kanseri tedavisinde önemli rol oynayabilir

More Related