1. Endometrium kanserinde lenfadenektominin yeri ve önemi Prof. Dr. Turhan Uslu 12 Mayıs 2009 CBÜ Manisa

2. Son 15 senede endometrium kanseri insidansı sabit kalırken hastalığa bağlı ölümler ikiye katlamıştır1. • Sebepler multifaktöriyel olmasına rağmen tedavide en tartışmalı konu histerektomi sırasında lenfadenektomi yapılmasının terapötik faydasıdır. 1Podratz K et al: Staging and therapetic value of Lymphadenectomy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998 ;70:163-164.

3. Endometrium Ca da rutin lenfadenektominin standart bir yaklaşım şekli olması tartışmalıdır. Yaş Medikal sorunlar (obezite, DM) Nodal metastazın az görülmesi Cerrahi yetenek/Eğitimsizlik Terapötik mi? Şekli?

4. Neden evreleme • Uniform klinik terminoloji • Primer ve adjuvan tedavi seçimi • Prognoz tayini • Tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi • Tedavi merkezleri arasında yeterli bilgi alışverişi sağlamak • Kanser araştırmalarına katkıda bulunmak

5. Cerrahi - Patolojik evrelemenin faydaları Gerçek anatomik tümör yaygınlığı Prognostik bilgi Adjuvant tedavi Grade ve histolojik tip

6. Gelecekte Evrelemede rol oynayabilir

7. 20. Yüzyılın büyük kısmında Endometrium kanseri klinik olarak evrelenmiştir.

8. Anestezi Kan bankaları Postoperatif bakım <% 10 inoperabl

9. FIGO CERRAHİ EVRELEME 1988

10. FIGO Annual reportsCerrahi evrelenen Endometrium kanseri

11. Klinik  Cerrahi evreleme5 yıllık Sağkalım Creasman WT: Controversies in FIGO staging of corpus Cancer. CME Journal of Gynecologic Oncology 2001;6:257-259

12. LenfadenektomiRolü ve kullanılırlığı (A.B.D.) Maggino et al: An Analysis of Approaches to the Management of Endometrial Cancer in North America: A CTF Study GYNECOLOGIC ONCOLOGY 68, 274–279 (1998)

13. LenfadenektomiSağlık Merkezi/Hastane  Cerrahi sonuç(Almanya) (2 lymph 26.8; df 3; P 0.001) Hastane tipi ve kapasitesi Cerrahın tecrübesi Yetersiz veya Standart olmayan cerrahi Morbidite Mortalite Sağkalım Münstedt et al :Centralizing surgery for gynecologic oncology—A strategy assuring better quality treatment? Gynecologic Oncology 89 (2003) 4–8

14. Düşük riskli endometrium kanseri • 1984 and 1993 • N:328 • Endometrioid korpus kanseri • Grade 1 veya 2 tumor, • Myometrial invazyon <50%, • Operasyon gözleminde ekstrauterin yayılım yok • Pelvic lymphadenectomy (57%), • +NM (5%). • Adjuvant RT (20%). • Median follow-up 88 ay. • 5-year hastalıksız sağkalım 97% and 96%, Sonuç: Grade 1,2 – Mİ <%50 - <2 cm Operasyon gözleminde ekstrauterin yayılım yok  Pelvik ve paraaortik LND yapılmayabilir Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Haddock MG, Calori G, Podratz KC. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000;182:1506 –19.

15. Endometruim kanserinde cerrahi evreleme (Konvansiyonel – Endoskopik)

16. Endometrium kanserindeLenf nod tutulumu (GOG çalışması) En önemli prognostik faktör. Nükslerin %50 si nod metastazı olan hastalarda görülür. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical Stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1991;40:55– 65.

17. Evreleme Tehlikelimidir? Kimler evrelenmelidir? Laparoskopik yaklaşım yeterlimidir? Selektif lenf nodu biopsisi yeterlimidir? Retroperitoneal lenfadenektomi tedavi edici fayda sağlarmı? Ektrauterin hastalıkta nasıl bir operasyon uygulanmalıdır? Histolojik variantlar (papiller seröz ,clear cell) nasıl tedavi edilmelidir?

18. Evreleme Tehlikelimidir? • İyi yetişmiş tecrübeli cerrahlar tarafından hastalar güvenle evrelenebilir • Operasyon süresi yaklaşık yarım saat kadar uzar • Kan kaybı, hastanede kalış süresi, tromboembolik komplikasyonlarda - belirgin farklılık olmaz • Laparoskopik asiste evreleme de uygun ellerde aynı etkinlikte kullanılabilir • Hayat kalitesi - Daha az kan kaybı – hospitalizasyon süresi – maliyet – öğrenme süreci (50-100 vaka…) Eltabbakh GH, Shamonki MI, Moody JM, et al.: Laparoscopy as the primary modality for the treatment of women with endometrial cancer. Cancer 2001, 15:378–387. Eltabbakh GH, Shamonki MI, Moody JM, et al.: Hysterectomy for obese women with endometrial cancer: laparoscopy or laparotomy? Gynecol Oncol 2000, 78:329–335.

19. Kimler evrelenmelidir? Kompleks atipik hiperplazili - FROZEN ~%40 a kadar kanserle birlikte, %37 kötü prognostik faktörler Preoperatif Grade 1 hastalar bırakılmamalı ~%20 histolojik upgrade %17 Derin Myometrial inv. Creasman 1998 - Daniel 1988 - Obermair 1999 - Kucera 2000 Preoperatif Anormal PAP smear – Ekstrauterin hastalık riski SGO guidelines 2000 Ca 125 - Ekstrauterin hastalık riski Dotters 2000 Histolojik subtipler – Papiller seröz ve clear cell Cirisano 2000, Gehrig 2001

20. CA 125 optimal cut-off ?  Lenfadenektomi > 40 Chin-Hsiung Hsieh et al : Can a Preoperative CA 125 Level Be a Criterion for Full Pelvic Lymphadenectomy in Surgical Staging of Endometrial Cancer? Gynecologic Oncology 86, 28–33 (2002)

21. Görüntüleme yöntemleri Bilgisayarlı tomografi ekstrauterin hastalığı göstermekte yeterli değildir. Zerbe et al, 2000

22. Kimler evrelenmelidir? - TÜMÜ Lenfadenektominin terapötik faydası varmıdır? Sağkalım avantajı sağlarmı? EVET MRC-ASTEC Çalışması ? EVET Mariani et al, 2000 Kilgore et al, 1995 Chuang et al, 1994 Rose et al, 1992 Trimble et al (in selected cases), 1998 COSA-NZ-UK Endometrial Cancer Study Groups, 1996 Kilgore et al ,1995 COSA-NZ-UK Endometrial Cancer Study Groups, 1996

23. Sistematik lenfadenektomiNod+ hastada terapötik avantaj sağlar mı? EVET Kilgore et al, 1995 Chuang et al, 1995 Onda et al, 1997 (+RT ve KT) Larson et al, 1998 (+KT veya E reseptör + se Progestin)

24. Neden cerrahi evreleme Klinik ve cerrahi evreleme arasındaki uyuşmazlık (~ %25) • 23.2 % upstage (Orretal, 1996) • 25.7 % (Ayhan et al, 1994)

25. Rutin  Selektif lenfadenektomi • TAH+BSO+Selektif PPLND+PS1 • Genişletilmiş Cerrahi evreleme2 : grade 3 lezyonlar, grade 2 tumors 2 cm in diameter, high-risk (adenosquamous, clear cell, or papillary serous carcinoma) histologic types, 50% myometrial invasion, or cervical extension 1DiSaia PJ, Creasman WT. Adenocarcinoma of the uterus. In: DiSaia PJ, Creasman WT, editors. Clinical gynecologic oncology. 5th ed. St. Louis: Mosby–Year Book, 1997:134–67 2Hacker NF. Uterine cancer. In: Berek JS, Hacker NF, editors. Practical gynecologic oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000:407–55.

26. LenfadenektomiTopografik anatomi

27. Negatif lenf nodu örneklemesi yapılan hastalarda pelvis yan duvarında ve lenfatik alanlarda nüks görülmesi – selektif evrelemenin yetersizliğini göstermektedir. Yetersiz Lenf nodu sayısı ?1 Sayıdan ziyade +NM/nod oranı önemli2 Ayrıca terapötik fayda sağlamak için sistemik lenfadenektomi şarttır3 1Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Aletti G, Podratz KC. Predictors of lymphatic failure in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2002; 84(3):437–42. 2Mariani A, Webb MJ, Rao SK, Lesnick TG, Podratz KC. Significance of pathologic patterns of pelvic lymph node metastases in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2001;80(2):113–20 3Podratz K et al: Staging and therapetic value of Lymphadenectomy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998 ;70:163-164 .

28. Ne çeşit lenfadenektomi • Palpabl nodlar (30% +) Creasman, Chung et al • < 1 cm 47% + Girardi et al 56.6% + Ayhan et al • Mikrometastazlar geleneksel lenf nod analizinde gözden kaçar!  Sadece sistemik lenfadenektomi

29. Cerrahi olarak evrelenmiş hastalar Ib gr I --------- 3% NM + (Creasman et al) Ia gr I --------- 6% NM + (Ayhan et al) Ia ------------- 4% NM + (Hasumiet et al 1996) I ---------------- 10% NM+ (Yokoyama et al 1997) Nüks 5% NM + (Hasumiet et al 1996) Başlangıç grade < 18% Final grade  Tüm hastalar cerrahi olarak evrelenmelidir

30. Paraaortik LND Gereklimi? • Pelvik LN pozitifliği olan olguların % 30-50’sinde paraaortik LN metaztazıda olacaktır • Paraaortik LN metaztazı olan olguların %98’inde pelvik LN metastazı, ekstrauterin hastalık ve Mİ > 1/2 bulunur  Tüm hastalar cerrahi olarak evrelenmelidir

31. Pelvik  Paraaortik NM+5 yıllık sağkalımlar Yokoyama Y et al: Indispensability of Pelvic and Paraaortic Lymphadenectomy in Endometrial Cancers GYNECOLOGIC ONCOLOGY 64, 411–417 (1997)

32. Hangi Hastaya Paraaortik LND Mariani A et al: Endometrial carcinoma: paraaortic dissemination Gynecologic Oncology 92 (2004) 833–838

33. Endometrium kanserinde Paraaortik lenfadenektominin terapötik rolü PAL + %76 50 PAL - %36 p:0.02 12 24 36 48 60 ay Mariani A, Webb M, Galli L, et al.: Potential therapeutic role of para-aortic lymphadenectomy in node positive endometrial cancer. Gynecol Oncol 2000, 76:348–356.

34. Paraaortik LND

36. Sistematik cerrahi evrelemeRadyoterapiye yol gösterici olabilirmi?(1C , NM- ise) EVET Ayhan et al , 2002 (Cerrahi  RT) Rittenberg et al, 2003 (Cerrahi  Brakiterapi) Fanning et al, 2001 (G3,1C,2: Cerrahi + Brakiterapi)

37. AYRICA Para-aortik metastazı olan hastalara sistematik cerrahi Evreleme yapılmadıysa , Pelvik Radyoterapi bu bölgeyi içermediğinden hastalara sınırlı bir fayda sağlayacaktır. Yokoyama Y et al: Indispensability of Pelvic and Paraaortic Lymphadenectomy in Endometrial Cancers GYNECOLOGIC ONCOLOGY 64, 411–417 (1997)

38. Pelvik LND > 25 -30 vaka  <140 dk. Paraaortik daha fazla

39. Laparoscopic-Assisted Vaginal versus Abdominal Surgery in Patients with Endometrial Cancer—A Prospective Randomized Trial , Sabine Malur, M.D., Marc Possover, M.D., Wolfgang Michels, and Achim Schneider, M.D., Gynecologic Oncology 80, 239–244 (2001)

40. Eltabbakh GH et al , 2000

41. Adjuvan Radyoterapinin sağkalım avantajı varmıdır? HAYIR Aalders et al PORTEC GOG 99 ASTEC Ayhan et al 2002 (1C/G3) Sadece nüksleri azaltır

42. Risk groups 43 • Low risk • Stage 1A or 1B, grade 1 or 2 • Non serous and non clear cell carcinoma • Intermadiate risk • Stage 1C grade 1-2; stage IIA grade 1-2 • Non serous and non clear cell carcinoma • High risk • Stage 1C or IIA grade 3; Stage IIB • Stage 3, or 4 disease • Serous or clear cell carcinoma

43. Evre 1 Adjuvan Radyoterapi Radyoterapiye bağlı nüks oranları düşük Sağkalım avantajı yok Radyoterapi morbiditeyi arttırıyor

44. GOG 99 Keys et al , Gynecol Oncol 2004 45 • Stage 1-2 EC (n=392) • TAH-BSO plus lymphadenectomy • Node negative Pelvic Radiotherapy (n=190) Randomize No further treatment (n=202)

45. GOG 99 • 1A,1B G1,G2 • TAH+BSO – nüksde RT • Lenfadenektomi terapötik fayda sağlamaz – mikroskopik hastalıkta? • 1B G3,1C G1,G2 • Yüksek nüks riski – Brakiterapi vs Pelvik RT? (Portec 2?) • RT sağkalım avantajı sağlar • LND genişletilmiş alan RT gereksinimini sağlar • KemoRT?

46. GOG 99 PORTEC 1 47

47. ASTEC and EN.5 trial J Orton for ASTEC collaborators , ASCO and ESGO 2007 48 905 pts , TAH-BSO 30% lymphadenectomy Pts with “high risk” pathology randomized Pelvic Radiotherapy Randomize No further treatment 50% had BT in no-RT arm! 5 yr overall survival 84%, DFS 89%

48. ASTEC lymphadenectomytrial J Orton for ASTEC collaborators , ASCO and ESGO 2007 49 • 1408 pts clinical stage 1 TAH + BSO Randomize TAH + BSO plus lymphadenectomy 9% N+, no minimum number of nodes 30% RT (both arms)

49. ASTEC lymphadenectomytrial 50 • Results • No OS difference 81 vs 80 % at 5 yrs • TAH+BSO better DFS • 79 vs 73 %HR 1.35 p=0.017 • No difference if >10 or >15 nodes • LA more grade 2-3 toxicity 17 vs 12% • Moderate to severe lymphedema 4 vs 0.3% • No assosiation with RT

50. Role of lymphadenectomy Briet Gynecol Oncol 2005, Kitchener ESGO 2005 51 Randomized trial ASTEC (1400 pts): • No survival or DFS advatage • More toxicity (8% lymphedema) Selection for adjuvant therapy? • Only 5-9% node positive • LVSI • Move to risk-based therapy and less RT