AIDS 的药物治疗

AIDS的药物治疗 基础医学院药理学系谭焕然 Tel. 8280-2004 E-mail: tanlab@sun.bjmu.edu.cn

AIDS的药物治疗 • AIDS 概述 • 抗病毒药物 • AIDS的化学治疗 • AIDS的免疫学治疗 • AIDS的基因治疗 • AIDS治疗的RNAi技术

AIDS 概述 • 1981：发现第一例AIDS病人 • 1983：5月在Science上发表的文章第一次证实引起AIDS的病毒是HIV 病毒（Human Immunodeficiency Virus-1， HIV）（ref. Science 220,868-871 1983） • 1985：首次确定HIV的基因序列（ref. Cell 40,9-17 1985）

AIDS 概述

抗病毒药物 病毒的特点：病毒是由核酸和它的蛋白质衣壳组成的，病毒的蛋白质外衣壳与核酸共同组成核衣壳。在病毒的增殖过程中，衣壳可以吸附于宿主细胞表面受体并穿入细胞引起细胞的感染。病毒的衣壳蛋白质具有抗原特异性，可以引起机体的免疫反应产生抗体。有些病毒在衣壳的外面还有一层包膜。病毒是一种严格的胞内寄生物，必须在进入易感活细胞内利用宿主的各种生物化学机制才能繁殖。

抗病毒药物的作用位点 • 阻止附着 • 阻止穿入与脱壳 • 抑制生物合成 • 影响组装、成熟与释放 • 增强宿主细胞的抗病毒能力

常用的抗病毒药物 • 阿昔洛韦 (acyclovir，无环鸟苷) • 伐昔洛韦 (valaciclovir) • 更昔洛韦 (ganciclovir，丙氧鸟苷) • 利巴韦林 (ribavirin，病毒唑) • 干扰素 (interferon，IFN) • 金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine) • 齐多夫定 (Zidovudine，Azidothymidine, AZT) • 碘苷 ( idoxuridine，疱疹净) • 阿糖腺苷 (arabinofuranosyl adenine)

阿昔洛韦（acyclovir，无环鸟苷） 作用机制：抑制病毒的DNA聚合酶，使DNA复制中断频繁使用此药，可产生耐药病毒株。法昔洛韦( famciclouir ,FCV) 、更昔洛韦( ganciclovir , GCV) 、伐昔洛韦( valaciclovir , VCV)

齐多夫定 ( Zidovudine，Azidothymidine, AZT) 属核苷的类似物，是逆转录酶的抑制剂。作用机制：竞争性抑制RNA逆转录酶的活性。磷酸化掺入 DNA 合成终止 AZT AZT三磷酸盐 HIV

利巴韦林(ribavirin，病毒唑) 属核苷类广谱抗病毒药作用机制：抑制次黄嘌呤核苷合成，阻碍病毒核酸的合成。对流感、疱疹、麻疹、腺病毒肺炎、甲型肝炎及流行性出血热等都有防治作用。不良反应：造血系统毒性，肝功能异常胃肠道不良反应致突变性、致畸性和胚胎毒性

干扰素 interferon 1957 年发现,早期的干扰素是从经过病毒刺激后的白细胞中提取,其产量低且纯度小于1 %。 1979 年Weissman 成功地分离出人体白细胞γ干扰素基因,随后应用DNA 重组技术,把干扰素基因引入大肠杆菌,生产出大量的纯度高达98 %的干扰素, 作用机制：与肝细胞膜受体结合,使肝细胞抗病毒蛋白(AVPS) 基因去抑制,活化后成AVPmRNAs 并编码产生AVPs。

抗病毒药物在AIDS治疗中的缺陷 • 损害宿主细胞 • 药物的不良反应 • HIV病毒极容易变异 • 缺少与人类AIDS 发病机制完全一致的动物模型

AIDS 的化学治疗 Chemotherapy of AIDS

The Life Cycle Of HIV

Enzymes：RT， PT & IN

Chemotherapy of AIDS The HIV encodes three replication enzymes： • Protease (PR), PR is required for proteolyic “maturation” of the viral particle. • Reverse transcriptase (RT)（ which also contains a ribonuclease H(RNase H) activity： RT reverse transcribesthe viral RNA into double stranded DNA. • Integrase (IN) that are assembled into the viral particle. while IN carries out the integration of the viral DNA into the host-cell chromosome. Currently 15 antiretroviral drugs are available for clinical use, and they are either RT or PR inhibitors.

. HIV-1 PR inhibitors used in antiretroviral therapy

Highly active anti-retroviral therapy; HAART • The introduction of combination anti-retroviral therapy (highly active anti-retroviraltherapy; HAART) in 1995–1996 changed the prognosis of HIV infection. • HIV related morbidity and mortality rates in patients with advanced HIV infection havesignificantly declined.

AIDS的免疫学治疗The Immunotherapy of AIDS

AIDS的基因治疗 将外源性正常或野生型基因导入患者体内, 藉以校正或置换致病基因, 或增补原基因的功能达到治疗疾病的方法。 • 基因转导分泌抗病毒因子 • 反式效应抗病毒基因治疗 1 蛋白修饰作用 2 细胞内免疫 3 RNA诱捕 RNA trap • 反义技术抗病毒治疗 • 核酶技术抗病毒治疗

HIV基因治疗面临的困难 • 抗HIV 基因的不完全保护作用; • 缺乏有效的载体, 转染效率低; • 基因表达水平难以调控。

AIDS治疗的RNAi技术 • RNAi的分子机制 1 RNAi是转录后水平的基因沉默机制, 2 RNAi具有较高的特异性 3 RNAi抑制基因表达具有很高的效率, dsRNA小片段如小于21～23nt(如10～15nt),特异性将显著降低,不能保证不与细胞内非靶向基因相互作用,如远远大于21～23nt,互补序列可能延伸,超出抑制范围。 4 RNAi有浓度、时间双重依赖性。干扰效应通常出现在注射dsRNA6h后,可持续72h以上。 5 RNAi基因表达的效应可以突破细胞界限,在不同细胞甚至生物体间长距离传递和维持,并可传递给子一代。

AIDS的药物治疗 结束语延长HIV 患者的生存时间,提高患者CD4 数目,但其作用是短期的;在疾病的晚期应用效果较好. 药物本身存在的毒副作用:骨髓抑制、周围神经系统病变、胰腺炎、神经毒性、肝脏毒性、皮疹、腹泻和视觉影响等, 影响了治疗效果。 AIDS治疗药物研究的重点方向:有多个作用位点、能作用于感染病毒的细胞、调节机体免疫等。

AIDS 的药物治疗