Clinical Epidemiology: Sense and Sensitivity.

מדוע קשה להאשים רופאים על שלא אבחנו מחלה נדירה?על רגישות )SENSITIVITY ( וסגוליות SPECIFICITY)(ויכולת האבחון של הרופאים שי לין, הפקולטה לרפואה, הטכניון

Clinical Epidemiology: Sense and Sensitivity. ( Shai Linn, M.D., DrPH ) HarvardHead, Unit of Epidemiology, Rambam Hospital and Faculty of Medicine, Technion, Israellinn@tx.technion.ac.il

רופא מצוין עם יכולת אבחנתית טובה של 99%מהחולים, יוכל לאבחן רק • 2%מחולים במחלה נדירה. • פרדוקס?

יכולת נבוי של מחלה או העדר מחלה כתלות בהמצאותבתנאי רגישות וסגוליות של 95% הנתונים לגבי רופאים שיכולים לזהות 95% מחולים ו- 95 מהבריאים, אך יכולתם לזהות את החולה הבודד תלויה בהמצאות.

דוגמה 1: • רופאים משתמשים בבדיקת מאמץ כדי לזהות מחלת לב טרשתית. • כמה מהנבדקים עם מחלה מזוהים נכון על ידי הבדיקה? כמה נבדקים ללא מבחן מאמץ פתולוגי יש להם למעשה מחלה, אך הטיפול בהם נדחה בשל מבחן המאמץ "התקין"?

דוגמה 2: • משתמשים בבדיקות דם סמוי בצואה לזהות דימום במערכת העיכול, וחשש לגידול שם. • כמה מהנבדקים עם גידול מזוהים נכון על ידי הבדיקה? כמה חולים עם דם סמוי בצואה אין להם למעשה גידול? כמה נבדקים ללא דם סמוי בצואה יש להם למעשה גידול, והטיפול בהם נדחה? • כמה נבדקים ללא דם סמוי בצואה אמנם אין להם גידול במעי?

דוגמה 3 • הרופא בודק אשה לגושים בשד על ידי מישוש. • כמה חולים עם אבחנה של גוש בשד אשר נמצא במישוש אין להם למעשה גידול? כמה נבדקים ללא גוש יש להם למעשה גידול, והטיפול בהם נדחה?

הרופא בודק אשה לגושים בשד על ידי מישוש. • כמה נבדקים ללא גוש אמנם אין להם גידול בשד?

כל רופא מעונין לדעת יכלתו להשתמש בתהליך אבחוני על מנת לזהות תהליך פתולוגי. • טעות מכל סוג עשויה להיות הרת אסון.

כיצד נאפין תוקף של תהליך אבחנתי. • כדי לאפין את התהליך האבחנתי, נוהגים לבדוק הממצאים כנגד האבחנה הסופית. • זה הוא ה- GOLD STANDARD

ה- GOLD STANDARD • מתאר מצב החולים למעשה, כפי שנקבע בסופו של התהליך הרפואי • על ידי בדיקה נוספת, שהיא בדרך כלל יקרה יותר ונדירה יותר. • למשל: לאחר מבחנים נוספים מסוג שונה • לאחר סקירת תיק הנבדק לאחר תום אשפוז בבי"ח.

דוגמאות ל- GOLD STANDARD • כדי לזהות חד משמעית מחלת לב טרשתית משתמשים באנגיוגרפיה. • ואולם זוהי בדיקה פולשנית, עם רמת סיכון גבוהה ממבחן המאמץ, והיא יקרה יותר. • כדי לזהות חד משמעית גידול המערכת העיכול התחתונה ניתן לבצע רקטוסקופיה, זיגמואידוסקופיה או קולונוסקופיה. • אלו הן בדיקות פולשניות, המלוות באי נוחות, סכנות ההרדמה והתנקבות המעי, ובעלות גבוהה. • כדי לזהות גוש בשד כשיש חשש בבדיקת הממוגרפיה לוקחים ביופסיה. ואולם ביופסיה הנה בדיקה יקרה יותר, המלווה בסכנות. מובן שאי אפשר לקחת ביופסיה מכל רקמה הנחשדת כגוש סרטני.

מהי מידת הדיוק של התהליך האבחנתי. • עד כמהממצא חיובי מנבא מחלה? • מהן הטעויות של התהליך האבחנתי? • עד כמה ממצא שלילי אמנם מעיד על העדר מחלה? • ראוי איפוא לבחון את התהליך האבחנתי….

מדוע לא נשתמש ב- GOLD STANDARD ? • אי אפשר להפעיל את הבדיקה ה"מושלמת" כדי לאבחן חד משמעית המחלה בשל הסכנות והקשיים של בדיקות לבריאים באוכלוסיה. • בדרך כלל נאלץ להגיע לאבחנה בתהליך אבחנתי פחות מושלם, אך גם פחות מסוכן.

בטבלה 1 להלן ניתן לרשום: • קרטריון מקובל - מצב הנבדקים למעשה • GOLD STANDARD • הסברים: • נבחון את מרכיבי הטבלה : • הסימןSמסמן את קיום המחלה )SICKNESS( למעשה: • +S מסמן מחלה; • -Sמסמן העדר מחלה. • הסימןT מסמן את התהליך האבחנתי: • +T מסמן תוצאה חיובית המצביעה על מחלה; • -Tמסמן תוצאה שלילית המצביעה על העדר מחלה. תוצאות הבדיקה או התהליך האבחנתי

טבלה 1 • קרטריון מקובל - מצב הנבדקים למעשה • GOLD STANDARD • הסברים: • a = המקרים בהם התהליך האבחנתי חיובי והנבדקים אמנם • חולים. אלו הם החיוביים האמיתיים • מנקודת מבט של התהליך האבחנתי • כלומר ה- TP, TRUE POSITIVES • b = המקרים בהם התהליך האבחנתי חיובי והנבדקים אינם • חולים. אלו הם החיוביים המדומים • נקודת מבט של התהליך האבחנתי • כלומר ה - FT, FALSE POSITIVES • c = מקרים בהם התהליך האבחנתי שלילי והנבדקים אמנם • חולים. אלו הם השליליים המדומים • מנקודת מבט של התהליך האבחנתי , • כלומר ה- FN,TRUE NEGATIVES • d = המקרים בהם התהליך האבחנתי היה שלילי והנבדקים אינם • חולים. אלו הם השליליים האמיתיים • מנקודת מבט של התהליך האבחנתי • כלומר ה- TN,TRUE NEGATIVES תוצאות הבדיקה או התהליך האבחנתי

מובן שעמודותהשוליים בטבלה מתארות את תת- האוכלוסיות הבאות באוכלוסית הנבדקים. • a+cהנם כלל החולים באוכלוסיה הנבדקת למעשה ללא תלות בתהליך האבחנתי. • b + dהנם כלל הבריאים באוכלוסיה הנבדקת למעשה ללא תלות בתהליך האבחנתי. • שימו לב כי אנו יודעים פרטים על אוכלוסית המחקר: כמה בריאים או חולים היו באוכלוסית המחקר שנבדקה. ואולם איננו יודעים כמה חולים או בריאים יש באוכלוסיה הכללית או את היחס באוכלוסיה הכללית בין אלו שהם חולים או בריאים. איננו יודעים מאוכלסית המחקר שנבחרה על שעור המחלה באוכלוסיה הכללית. לכך חשיבות רבה אם נרצה ליישם התהליך האבחנתי באוכלוסיה הכללית כפי שיתברר בהמשך. • a+b+c+dכלל הנבדקים באוכלוסית המחקר.

שימו לב כי אנו יודעים פרטים על אוכלוסית המחקר חולים ובריאים. • איננו יודעים פרטים על אוכלוסית הנבדקים: אלו שהתהליך האבחנתי מצא אותם חולים או בריאים

אנו יודעים: • כמה בריאים או חולים היו באוכלוסית המחקר שנבדקה. • אולם איננו יודעים כמה חולים או בריאים יש באוכלוסיה הכללית או את היחס באוכלוסיה הכללית בין אלו שהם חולים או בריאים. • איננו יודעים מאוכלסית המחקר שנבחרה על שעור המחלה באוכלוסיה הכללית. לכך חשיבות רבה אם נרצה ליישם התהליך האבחנתי באוכלוסיה הכללית כפי שיתברר בהמשך.

הסברים: • הרגישות למעשה זהו אחוז החולים עם תוצאות תהליך אבחנתי • חיוביות מתוך כל החולים . זה הוא • ה- TPR ,TRUE POSITIVE RATE • במילים אחרות זו היא ההסתברות לתהליך אבחנתי חיובי • +T כשנתון שהנבדק חולה +S . • במונחים סטטיסטיים מדובר בהסתברות מותנית • CONDITIONALPROBABILITY • כלומר ההסתברות לממצא חיובי בתנאי שיש מחלה אצל החולים . • נהוג לסמן הסתברות זו כ - +P T+|S . • תהליך אבחנתי רגיש הנו תהליך אבחנתי טוב לזהוי אלו שחולים. • תהליך אבחנתי עםTPRגבוה נקרא תהליך אבחנתי רגיש. • רגישות התהליך האבחנתי • SENSITIVITY • הנה מדד ליכולתו של התהליך • האבחנתי לזהות נכונה אנשים • עם המחלה. • רגישות a • התהליך האבחנתי_____ • c + a

תהליך אבחנתי רגיש הנו תהליך אבחנתי טוב לזהוי אלו שחולים.

תהליך אבחנתי שלילי של מבחן רגיש, שולל במידה רבה של בטחון מחלה. המבחן טוב לשלילת מחלה • ruling out of the disease

הסברים: • הסגוליות הנה • ה- TNR, TRUE NEGATIVE RATE • במילים אחרות זו היא ההסתברות לתהליך אבחנתי שלילי -T כשנתון שהנבדק בריא -S. • במונחים סטטיסטיים מדובר בהסתברות מותנית • CONDITIONALPROBABILITY • כלומר ההסתברות לממצא שלילי בתנאי שאין מחלה . נהוג לסמן הסתברות זו כ - • P ) T- |S- ) • תהליך אבחנתי עם סגוליות גבוהה תהליך אבחנתי ספציפי הנו תהליך אבחנתי טוב ללשלול מחלה אצל אלו שאמנם אינם חולים. • תהליך אבחנתי עםTNR גבוה נקרא תהליך אבחנתי סגולי, • או בעל סגוליות )מיוחדות ( גבוהה. • סגוליות או מיוחדות התהליך האבחנתי • SPECIFICITY • הנה מדד ליכולתו של התהליך • האבחנתי לזהות נכונה אנשים • ללא המחלה. • למעשה זהו אחוז החוליםעם תוצאות תהליך אבחנתי שליליות מתוך כל הבריאים במילים אחרות, • סגוליות d • התהליך האבחנתי ________ • d + b

תהליך אבחנתי עם סגוליות גבוהה- תהליך אבחנתי ספציפי -הנו תהליך אבחנתי טוב לשלול מחלה אצל אלו שאמנם אינם חולים.

כאשר חולה מאובחן על ידי תהליך עם סגוליות גבוהה (מתקבלת, למשל , תשובת מעבדה חיובית ל- AIDS), האבחנה הנה ודאית יותר. • Useful for ruling in disease

רגישות וסגוליות- מאפינים עצמאיים של התהליך האבחנתי • יש להדגיש כי הרגישות והסגוליות הנם מדדים נפרדים ועצמאיים. הרגישות מתיחסת לחולים, והסגוליות מתיחסת לבריאים. אלו מדדים אשר מתארים את התהליך האבחנתי בתנאי "מעבדה" או "מחקר", ללא תלות בשכיחות המחלה באוכלוסיה. • תהליך אבחנתי בדיד יכול להיות עם • רגישות גבוהה וסגוליות גבוהה • רגישות גבוהה וסגוליות נמוכה • רגישות נמוכה וסגוליות גבוהה • רגישות נמוכה וסגוליות נמוכה

רגישות וסגוליות תלויים זה בזה כאשר המדד רציף • אם צריך לקבוע נקודת חיתוך לערך רציף • (כגון לחץ דם) • למשל 140 מ"מ כספית לעומת 160 מ"מ כספית כערך שממנו נחשב יתר לחץ דם. • כאשר הרגישות גבוהה הסגוליות נמוכה • כאשר הרגישות נמוכה הסגוליות גבוהה • כאשר הסגוליות נמוכה הרגישות גבוהה • כאשר הסגוליות גבוהה הרגישות נמוכה

דיוק, אמינות ותוקף • מתי כדאי לבצע תהליך אבחנתי : • נוקטים בתהליך אבחנתי כאשר סוברים שהסיכונים בתהליך זה ועלותו נמוכים מהיתרון בגלוי מוקדם של המחלה.

ACCURACY, דיוק • ברור שתנאי מוקדם לשימוש בכל מבחן סקירה הנה מידת הדיוק של המידע המתקבל ממנוACCURACY: • מכלל הנבדקים, כמה חולים אובחנו כחולים, כמה בריאים אובחנו כבריאים.

אמינות )RELIABILITY( • הדיוק תלוי באמינות, שהיא היכולת לקבל תוצאות דומות במבחן חוזר. • האמינות של תהליך מושפעת מפיזור התוצאות, כלומר, תלויה בסטית התקן של התהליך.

תוקף, VALIDITY • תנאי אחר לדיוק של תהליך אבחנתי הנו תוקף התהליך : האם התהליך מזהה את אשר היה צפוי היה לזהות. האם כאשר התהליך מזהה מחלה, אמנם הזהוי נכון.

תהליכי סקירה ותהליכי אבחנה)1( • הערכת תהליך אבחנתי: • 1. בעת אבחון של מצב בריאות וחולי • 2. בכל תהליך אבחנתי: התרשמות קלינית, בדיקה פיזיקלית, בדיקות • מעבדה, או בדיקות עזר. • 3. במבחני סקירה SCREENING

יעילות התהליך האבחנתיEFFICIENCYמוגדרת כהסתברות שתהליך זה יתן בסה"כ אבחנה נכונה כלומר יזהה נכונה חולים ובריאים מכלל הנבדקים. • a+d • יעילות =__________a+b+c+d • זהו מדד כולל המסכם את תוקף התהליך האבחנתי.

הערה לגבי הטעויות: • FALSE POSITIVES ו-FALSE NEGATIVES • אולם קימות הגדרות לא ברורות המופיעות בספרות לגבי שעורי הטעויות. לעיתים משתמשים במונחים • FPR, FALSE POSITIVE RATE או • FNR, FALSE NEGATIVE RATE • מונחים אלו אינם תמיד מוגדרים היטב.

מדוע ההגדרות לא ברורות? כיצד נגדיר את שעורי הטעויות? • האם לבדוק את שעור הטעויות החיוביות ה- FP מתוך כלל הבריאים כלומר ? FP/b+d • שהוא שעור הטעויות מכלל הבריאים במדגם שנבדק; • או אולי לבדוק שעור הטעויות מכלל אלו שזוהו כחולים על ידי התהליך האבחנתי כלומר: ? FP/a+b

כך גם לגבי הטעויות השליליות. • האם לבדוק את שעור הטעויות השליליות ה- FN מתוך כלל החולים כלומר ? FN/a+c • שהוא שעור הטעויות מכלל החולים במדגם שנבדק; או אולי לבדוק שעור הטעויות מכלל אלו שזוהו כחולים על ידי התהליך האבחנתי כלומר: ? FN/c+d • עדיף על כן להגדיר במדויק את שעורי הטעויותבכל מקרה לגופו של דיון

תהליכים אבחנתיים אידיאליים ) אין כאלה( • תהליך אבחנתי אידיאלי -למשל, מבחן מעבדה אידיאלי, בדיקה פיזיקלית טובה וכו' -הנו כזה שמבחין היטב בין חולים ולא חולים.

תהליכים אבחנתיים אידיאליים הנם כאלו • אשר ה-TPR, הרגישות של התהליך האבחנתי, תמיד %100 כלומר- שיכולת האבחון של מחלה תמיד %100 • או שהסגוליות תמיד %100 כלומר שיכולת האבחון של מצב בריא תמיד %100. • וכמובן לכן: • הטעויות בזהוי בריאים תמיד 0 • או • הטעויות בזהוי חוליםתמיד 0.

תהליך אבחנתי חסר ערך • הנו כזה שאינו מבחין כלל בין חולים ולא חולים. כלומר שהרגישות או הסגוליות זהה לטעויות החיוביות או השליליות התהליך מזהה חולים כבריאים או בריאים כחולים ממש כמו שמזהה בריאים או חולים נכונה.

ההסתברות של טעויות בהערכה מעבדתית, מחקרית של תהליך האבחנתי מסוג ראשון. • נבחון נא את אחוז המקרים שבהם הצביע התהליך האבחנתי על העדר מחלה בטעות, באוכלוסית המחקר, כלומר, אחוז המקרים שבהם הצביע התהליך האבחנתי על מחלה בטעות. בחישובים סטטיסטיים קרויה • ההסתברות לכך טעות מסוג ראשון • b • אחוז האבחנות החיוביות המוטעות מתוך כלל הבריאים במחקר הנה=_______ • b + d

ההסתברות של טעויות בהערכה מעבדתית, מחקרית של תהליך האבחנתי מסוג ראשון. • b • אחוז האבחנות החיוביות המוטעות מתוך כלל הבריאים במחקר הנה=______ • b + d • כאן נקבע מצב חולי ע"י התהליך האבחנתי למרות שאין למעשה מצב כזה. בספרות יש הקוראים ליחס זה FNR, FALSE NEGATIVE RATE. אך זה מונח מטעה כפי שהוסבר לעיל. במילים אחרות זו היא ההסתברות לתהליך אבחנתי חיובי +T כשנתון שהנבדק בריא • -S . נהוג לסמן הסתברות זו כ - )-P ( T+|S.

ההסתברות של טעויות בהערכה מעבדתית, מחקרית של תהליך האבחנתי מסוג שני. • כך גם לגבי אבחנות שליליות מוטעות. • ההסתברות לטעות באבחנה באוכלוסית המחקר נאמדת על ידי אחוז המקרים שבהם הצביע התהליך האבחנתי על העדר מחלה בטעות. טעות כזו נקראת בסטטיסטיקה טעות מסוג שני. לעיתים ניתן להשתמש בערך זה בחישוב הסתברויות ממדגם לאוכלוסיה בכלל. • במילים אחרות זו היא ההסתברות לתהליך אבחנתי שלילי -T כשנתון שהנבדק חולה +S . • נהוג לסמן הסתברות זו כ- ) +P ( T- |S.

ההסתברות של טעויות בהערכה מעבדתית, מחקרית של תהליך האבחנתי מסוג שני. • לגבי אבחנות שליליות מוטעות )המשך( . • c • כלומר, אחוז אי האבחון של מחלה ע"י התהליך האבחנתי מתוך כלל החוליםהנו = _______ • c+d • כאן לא זהינו מצב חולי למרות שהיה קים למעשה. בספרות במקומות אחדים נהוג לקרוא ליחס זה FNR ,FALSE NEGATIVE RATEאך זה מונח מטעה כפי שהוסבר לעיל.

מה מענין את הרופא למעשה?חישובערך האבחון של תהליך אבחנתי אבחנתי. • בעוד שהרגישות והסגוליות מתארים את התהליך האבחנתי-מבחן המעבדה, בדיקת הרופא -הרי לרוב איננו יודעים מצב החולה- שהרי לרוב אנו משתמשים בתהליך האבחנתי על מנת לאבחן את החולה. • באוכלוסיה המגיעה לאבחון יום יומית, אנו מעונינים לדעת כמה מתוך אלו המאובחנים כחולים אמנם חולים, וכמה מתוך אלו המזוהים כבריאים אמנם בריאים.

אם הנתונים לגבי ה- GOLD STANDARD • בידנו ניתן לרשום: • טבלה 2 • קרטריון מקובל - מצב הנבדקים למעשה • GOLD STANDARD • דוגמא • עקבנו אחר כל הנשים בהריון שבבדיקה על קולית אלטראסאונד של העובר נמצאה עדות למום מולד וכל אלו שבבדיקה לא נמצא דבר. עם תום הראיון נבדק האם יש אמנם מום מולד. • ואולם בניגוד לטבלה 1 לעיל, אין לנו מידע על • כל אוכלוסית העוברים עם מומים • או אוכלוסית העוברים ללא מומים . A+B C + D תוצאות הבדיקה או התהליך האבחנתי שימו לב כי לצורך בירור מאפיני המחקר הגדרנו את קבוצות המחקר שלנו על פי המידע מהתהליך האבחנתי.

גם כאן נבחון את מרכיבי הטבלה : • הסימן S מסמן את קיום המחלה SICKNESS • למעשה: +S מראה מחלה; • -S מראה העדר מחלה. • הסימן T סמן את התהליך האבחנתי: • + T מראה תוצאה חיובית המצביעה על מחלה • - T מראה תוצאה שלילית המצביעה על העדר מחלה.

A = המקרים בהם התהליך האבחנתי חיובי באוכלוסיה • והנבדקים אמנם חולים. אלו הם החיוביים האמיתיים • באוכלוסיה • מנקודת מבט של התהליך האבחנתי, • כלומר ה- TRUE POSITIVES, TP • B = המקרים בהם התהליך האבחנתי חיובי והנבדקים • באוכלוסיה אינם חולים. אלו הם החיוביים המדומים • מנקודת מבט של התהליך האבחנתי , • כלומר ה-POSITIVES, FPFALSE • C = המקרים בהם התהליך האבחנתי שלילי והנבדקים באוכלוסיה • אמנם חולים. אלו הם השליליים המדומים • מנקודת מבט של התהליך האבחנתי , • כלומר ה-NEGATIVES, FN FALSE • D = המקרים בהם התהליך האבחנתי היה שלילי והנבדקים באוכלוסיה • אינם חולים. אלו הם השליליים האמיתיים • מנקודת מבט של התהליך האבחנתי , • כלומר ה- TRUE NEGATIVES, FN

מובן שעמודות השוליים בטבלה מתארות את תת- האוכלוסיות הבאות באוכלוסית הנבדקים. • A + Bהנם כלל הנבדקים באוכלוסיה הנבדקת אשר התהליך האבחנתי • קבע שהם חולים. • C + Dהנם כלל הנבדקים באוכלוסיה הנבדקת אשר התהליך האבחנתי • קבע שהם בריאים.

האבחון החיובי POSITIVE PREDICTIVE VALUE , PPV הנו אחוז החולים מתוך אלו • שהתהליך האבחנתי יקבע כחולים, או במילים אחרות- מה ההסתברות שנבדק שיקבע כחולה ע"י • התהליך האבחנתי הנו באמת חולה. • A • ערך האבחון החיובי PPV= _________ • B + A • ניתן לראות בערך האבחון החיובי כהסתברות למחלה באוכלוסית הנבדקים שבטבלה לאחר התהליך האבחנתי חיובי כלומר POSTTEST PROBABILITY OF DISEASE . • במילים אחרות זו היא ההסתברות למחלה +S כשנתון שהתהליך האבחנתי היה חיובי +T נהוג לסמן • הסתברות זו כ- • P (S+|T+)

בדומה- ערך האבחון השלילי NEGATIVE PREDICTIVE VALUE , NPV הנו אחוז הבריאים מתוך אלו שהתהליך האבחנתי יקבע כבריאים, או במילים אחרות- מה ההסתברות שנבדק ,מבין אוכלוסית הנבדקים בטבלה,שיקבע כבריא ע"י התהליך האבחנתי הנו באמת בריא. • D • האבחון השליליNPV= _______ • D + C • ניתן לראות בערך זה ההסתברות להעדר מחלה לאחר התהליך האבחנתי כלומר • POSTTEST PROBABILITY OF NO DISEASE . • במילים אחרות זו היא ההסתברות להעדר מחלה -Sכשנתון שהתהליך האבחנתי היה שלילי • - Tנהוג לסמן הסתברות זוכ- • P( S-|T-)

Clinical Epidemiology: Sense and Sensitivity.