340 likes | 591 Vues
Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci. Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální medicíny Praha. HCV i nfe kce. V západních zemích vedoucí příčina Jaterní cirhózy C hronického jaterního selhání
E N D
Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální medicíny Praha
HCV infekce V západních zemích vedoucí příčina Jaterní cirhózy Chronického jaterního selhání Nezávislý rizikový faktor HCC Hlavní indikace k OLTx CDC. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm.
Pokročilé onemocnění jater při HCV infekci, USA, 2009-2028 • Pokud předpokládáme léčbu PEG-IFN + RIBA 250,000 200,000 Tx jater Hepatocelulární karcinom 150,000 Počet jedinců 100,000 Dekompenzovaná cirhóza 50,000 0 2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027 • Rok • V budoucích 20 letech se předpokládá 4-násobný nárůst počtu pacientů s pokročilou jaterní cirhózou při HCV infekci • The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May 2009. Full report available at:: http://www.milliman.com/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18-09.pdf.
Komplikace pokročilého jaterního onemocnění Klinické Portální hypertenze Trombocytopenie, jícnové varixy Porucha syntetické jaterní funkce Albumin, bilirubin, INR Dekompenzace Ascites, spontánní bakteriální peritonitida Encefalopatie Krvácení z jícnových varixů Ikterus • Sangiovanni A, et al. Hepatology. 2006;43:1303-1310.
Přežití pacientů s verifikovanou cirhózou při HCV infekci Kompenzovaná Pravděpodobnost přežití 100 Po první závažné komplikaci 80 60 Pacienti (%) 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Měsíce • Sangiovanni A, et al. Hepatology. 2006;43:1303-1310.
Sérová kvantita HCV RNA nekoreluje se stupněm fibrózy Genotyp 1 8 2 3 6 4 Log HCV RNA(kopie/mL) 4 2 0 Bez fibrózy Periport. fibróza Přemosť. fibróza Cirhóza Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission.
Aktivita ALT: nepřesný ukazatel pokročilosti jaterního onemocnění Distribuce stupňů fibrózy u 95 HCV RNA pozitivních pacientů 100 Normální ALT Vyšší ALT 80 60 % pacientů 39 40 26 24 23 22 19 19 16 20 6 6 0 Portoportální Bez fibrózy Mírná Přemosťující Cirhóza Pokočilost fibrózy Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.
Cíle léčby • Kompenzovaná cirhóza • Eradikace viru • Stabilizace stavu, parciální regrese fibrózy • Oddálení transplantace • Dekompenzovaná cirhóza • Eradikace viru • Zabránění reinfekce štěpu
Kompenzovaná cirhózav praxi klinických studií ve stejné skupině jako přemosťující nebo pokročilá fibróza. Z hlediska hodnocení léčby a rizik je nutno považovat oba termíny synonyma. Cave: patolog by s tím jistě nesouhlasil
Benefit ze SVR u pacientů s pokročilou fibrózou:výsledky 479 pacientů s pokročilou fibrózou léčeno v období 1990 až 2003 142 dosáhlo SVR V následném srovnání pacienti, kteří dosáhli SVR, měli: Nižší mortalitu v souvislosti s onemocněním jater Nižší incidenci jaterního selhání Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.
Osud pacentů s pokročilou fibrózou v závislosti na dosažení SVR Jaterní selhání Úmrtí na jat. onem. 50 50 5-yr occurrence SVR: 4.4% (CI: 0% to 12.9%)No SVR: 12.9% (CI: 7.7% to 18.0%)P = .024 (log likelihood) 5-yr occurrence SVR: 0%No SVR: 13.3% (CI: 8.4% to 18.2%)P = .001 (log likelihood) 40 40 30 30 Jaterní selhání(%) Úmrtí na jat. onem. % 20 20 10 10 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Roky Roky At risk 337 261 192 160 124 95 79 49 31 Events 0 5 11 16 20 24 25 28 30At risk 142 76 48 35 25 14 8 6 5 Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1 At risk 337 256 183 155 121 92 74 44 27 Events 0 8 21 24 27 29 31 35 35 At risk 142 76 48 35 25 14 8 6 5 Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1 No SVR SVR Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.
Regrese fibrózy u HCV + pacientů léčených protivirovou terapií Meta-analýza 3 velkých studií porovnávajících konvenční IFN vs PegIFN v léčbě HCV U 198 pacientů byla prokázána cirhóza v biopsii před terapií Zlepšení fibrózy bylo zaznamenáno v 33.8% případů u pacientů s cirhózou před léčbou v kontroloní biopsii po ukončení terapie Zlepšení bylo zaznamenáno u pacientů, kteří dosáhli SVR Camma C, et al. Hepatology. 2004;39:333-342.
Regrese fibrózy v týdnu 72 po zahájení protivirové terapie Dle odpovědi na léčbu 100 SVR Relaps NR 90 0 80 -0.2 70 60 -0.4 Pacienti se zlepšením stupně fibrózy ≥ 1 Stage ,% 50 Průměrná změna fibrózy (METAVIR Skóre) -0.6 40 30 -0.8 20 -1.0 10 -1.2 0 SVR Relaps NR Everson GT, et al. Aliment Pharm Ther. 2008;27:542-551.
Vliv stupně fibrózy na dosažení SVR při léčbě PegIFN/RBV 48 tý pegIFN alfa-2a + RBV 1000-1200 mg/den 24 tý pegIFN alfa-2a + RBV 800 mg/den 100 87 75 80 57 60 Počet pacientů (%) 41 40 20 n = 78 193 20 76 0 Pokročilá fibróza Minimální fibróza Pokročilá fibróza Minimální fibróza Genotyp 1 Genotyp 2/3 Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.
ADVANCE: SVR při léčbětelaprevirem- dle stupně fibrózy před léčbou • Fáze III: genotyp 1, naivní pacienti T12PR T8PR PR48 Doporučený postup u cirhotiků: T12PR (PR 24 nebo 48 týdnů dle RGT, mohou profitovat ze 48-týdenní léčby) 100 78 80 73 62 60 53 SVR (%) 47 40 33 20 n = 290 279 288 73 85 73 0 Bez, Minimální, Portálnífibróza Přemosťující fibróza nebo cirhóza • Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.
REALIZE: SVR při léčbětelaprevirem- při přemosťující fibróze / cirhóze *Doporučené schéma pro všechny již léčené cirhotiky. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.
CUPIC: Interim analýza léčby telaprevirem a boceprevirem u cirhotiků • CUPIC: NPP ve Francii, program časné dostupnosti BOC a TVR po dokončení studií fáze III před registrací obou léků • Pacienti zařazováni v 55 centrech od února 2011 • Genotyp 1 , kompenzovaná cirhóza (Child-Pugh A), parciální respondent nebo relapsér v předchozí léčbě pegIFN/RBV • 15% -16% pacientů mělo jícnové varixy, což vylučovalo účast ve studiích fáze III • Interim analýza pacientů kteří byli léčeni alespoň 16 týdnů jedním z následujících schémat • TVR/PEG-IFN/RBV: TVR 750 mg 3xd + pegIFN alfa-2a 180 µg/tý + RBV 1000-1200 mg/den 12 tý, následně pegIFN/RBV 36 tý • Celkem TVR/PEG-IFN/RBV: 140 dní; medián délky léčby v době analýzy: 84 dní • BOC/PEG-IFN/RBV: 4-tý pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/tý + RBV 800-1400 mg/den lead-in fáze,následně BOC 800 mg 3xd + pegIFN/RBV 44 tý • Celkem BOC/PEG-IFN/RBV: 168 dní; medián délky léčby v době analýzy : 140 dní Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
CUPIC: Účinnost léčby TVR u pacientů s cirhózou • ~ 80% pacientů léčených TVR/PEG-IFN/RBV mělo nedetekovatelnou HCV RNS na konci 12. týdne trojkombinační léčby 100 Dle protokolu 86 85 86 ITT 79 78 80 71 60 53 51 Nedetekovatelná HCV RNA (%) 40 20 n/N = 145/276 145/285 224/265 224/282 219/254 219/281 177/205 177/251 0 T 4 T 8 T 12 T 16 Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
CUPIC: Bezpečnost TVR u pacientů s cirhózou Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
Závěr pro kompenzovanou cirhózu • Přidání telapreviru ke standardní dvojkombinaci peginterferonu alfa-2b s ribavirinem významně zvyšuje účinnost léčby (SVR) u pacientů s genotypem 1 a s pokročilou fibrózou/cirhózou (nejobtížněji léčitelní pacienti) • Účinek je patrný při inciální i při opakované léčbě • Je nutno počítat s vyšší frekvecí nežádoucích účinků a pečlivě se věnovat jejich léčbě
Low Accelerating Dose Regimen (LADR) Léčebná strategie pro vysoce rizikové pacienty s HCV a dekompenzovanou cirhózou Protokol Zahájit IFN alfa-2b nebo PegIFN alfa-2b a RBV 50% obvyklé dávky Zvýšit dávku na 75% po 2 týdnech při dobré toleranci Zvýšit dávku na 100 % po 4týdnech při dobré toleranci • Everson GT, et al. Hepatology. 2005;42:255-262.
LADR: dosažení SVR dle genotypu 100 80 60 50 40 20 13 19/38 11/86 0 GT Non-1 GT 1 • Celkem SVR 24% • Everson GT, et al. Hepatology. 2005;42:255-262.
Léčba HCV u cirhotiků v čekací listině k transplantaci 100 Everson Forns Thomas Crippin 90 80 70 60 • Pacienti (%) 50 40 30 20 10 0 EVR SVR OLTx HCV negatpo OLTx* • *Nezávisle na dosažení SVR před OLTx • Everson GT. Clin Gastro Hepatol. 2005;3:S106-S112.
Rizika při užití protokolu LADR V Crippinově studii léčeno 15 pacientů s pokročilou cirhózou (průměrné Childovo skóre 11.9 bodů) 33% EVR, 0% SVR 13/15 SAE: encefalopatie, sepse, úmrtí- SAE vedly k předčasnému ukončení studie z důvodu vysokého počtu komplikací • Crippin JS, et al. Liver Transpl. 2002;8:350-355.
Ponaučení z protokolu LADR SVR můžeme docílit u velice dobře vybraných pacientů (genotyp non-1, Child Pugh A, plná dávka IFN) Pokud dosáhneme SVR před OLTx, pak nedojde k rekurenci HCV ve štěpu Rizika: sepse, jaterní selhání, úmrtí Rizika obvykle převažují nad přínosem u cirhotiků Child C Předtransplantační vyšetření by mělo být dokončeno před léčbou pro riziko rychlé dekompenzace při terapii
Léčba trojkombinací u dekompenzovaných cirhotiků - - dosud nejsou dostupná data
Rekurence HCV zhoršuje přežití po OLTx HCV infekce zhoršuje signifikantně přežití pacientů po OLTx (~8%) 5-leté přežití po OLTx 100 76% 80 68% 60 Survival (%) 40 20 0 HCV negativní HCV pozitivní • Shiffman ML, et al. Am J Transplant. 2006;6:1170-1187.
Úspěšnost léčby HCV po OLTx Metaanalýza 19 studií (611 pacientů) s rekurencí HCV po OLTx Dosažení SVR Genotyp non-1: 72% (66% - 100%) Genotyp 1: 29% (12% - 40%) Incidence rejekce: 0% - 25% Často nutnost snížení dávky PegIFN 39%; RBV 54% Nutnost podávání růstových faktorů Berenguer M. J Hepatol. 2008;49:274-287.
Léčba PegIFN + RBV rekurentní HCV infekce po OLTx 100 SVR Předčasné ukončení 80 60 Pacienti (%) 45 44 43 37 36 40 35 34 20 20 16 13 7 4 0 Mukherjee et al[1] Dumortieret al[2] Castellset al[3] Neumanet al[4] Otonet al[5] Sharmaet al[6] 1. Mukherjee S. Transplant Proc. 2005;37:4403-4405. 2. Dumortier J, et al. J Hepatol. 2004;40:669-674. 3. Castells L, et al. J Hepatol. 2005;43:53-59. 4. Neumann U, et al. Transplantation. 2006;82:43-47. 5. Oton E, et al. Am J Transplant. 2006;6:2348-2355. 6. Sharma P, et al. Liver Transpl. 2007;13:1100-1108.
Boceprevir nebo Telaprevir v kombinaci s PegIFN/RBV zlepšuje odpověď na léčbu u pacientů s těžkou rekurencí HCV (genotyp 1) po transplantaci jater ve srovnání s léčbou PegIFN/RBV Coilly A, Roche B, Botta-Fridlund D, et al. Efficacy and safety of protease inhibitors for severe hepatitis C recurrence after liver transplantation: a first multicentric experience. Program and abstracts of the 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 18-22, 2012; Barcelona, Spain. Abstract 47.
Interakce s imunosupresivy • Je potřebná redukce dávky kalcineurinových inhibitorů při léčbě • Boceprevir • Dávka cyklosporinuredukována 1.3x • Dávka tacrolimu redukována 5x • Telaprevir • Dávka cyklosporinu redukována 4x • Dávka tacrolimu redukována 35x
Závěry pro dekompenzovanou cirhózu a transplantace • Dekompenzovaný cirhotik má být léčen jen v souvislosti s přípravou na transplantaci, trojkombinace zde není ověřena • Rekurentní hepatitida C po transplantaci zatím není standardní indikací trojkombinace. Její schválení se očekává po detailním popsání interkací s imunosupresivy.