1 / 34

Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci

Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci. Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální medicíny Praha. HCV i nfe kce. V západních zemích vedoucí příčina Jaterní cirhózy C hronického jaterního selhání

chas
Télécharger la présentation

Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální medicíny Praha

  2. HCV infekce V západních zemích vedoucí příčina Jaterní cirhózy Chronického jaterního selhání Nezávislý rizikový faktor HCC Hlavní indikace k OLTx CDC. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm.

  3. Pokročilé onemocnění jater při HCV infekci, USA, 2009-2028 • Pokud předpokládáme léčbu PEG-IFN + RIBA 250,000 200,000 Tx jater Hepatocelulární karcinom 150,000 Počet jedinců 100,000 Dekompenzovaná cirhóza 50,000 0 2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027 • Rok • V budoucích 20 letech se předpokládá 4-násobný nárůst počtu pacientů s pokročilou jaterní cirhózou při HCV infekci • The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May 2009. Full report available at:: http://www.milliman.com/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18-09.pdf.

  4. Komplikace pokročilého jaterního onemocnění Klinické Portální hypertenze Trombocytopenie, jícnové varixy Porucha syntetické jaterní funkce Albumin, bilirubin, INR Dekompenzace Ascites, spontánní bakteriální peritonitida Encefalopatie Krvácení z jícnových varixů Ikterus • Sangiovanni A, et al. Hepatology. 2006;43:1303-1310.

  5. Přežití pacientů s verifikovanou cirhózou při HCV infekci Kompenzovaná Pravděpodobnost přežití 100 Po první závažné komplikaci 80 60 Pacienti (%) 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Měsíce • Sangiovanni A, et al. Hepatology. 2006;43:1303-1310.

  6. Sérová kvantita HCV RNA nekoreluje se stupněm fibrózy Genotyp 1 8 2 3 6 4 Log HCV RNA(kopie/mL) 4 2 0 Bez fibrózy Periport. fibróza Přemosť. fibróza Cirhóza Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission.

  7. Aktivita ALT: nepřesný ukazatel pokročilosti jaterního onemocnění Distribuce stupňů fibrózy u 95 HCV RNA pozitivních pacientů 100 Normální ALT Vyšší ALT 80 60 % pacientů 39 40 26 24 23 22 19 19 16 20 6 6 0 Portoportální Bez fibrózy Mírná Přemosťující Cirhóza Pokočilost fibrózy Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.

  8. Cíle léčby • Kompenzovaná cirhóza • Eradikace viru • Stabilizace stavu, parciální regrese fibrózy • Oddálení transplantace • Dekompenzovaná cirhóza • Eradikace viru • Zabránění reinfekce štěpu

  9. Kompenzovaná cirhózav praxi klinických studií ve stejné skupině jako přemosťující nebo pokročilá fibróza. Z hlediska hodnocení léčby a rizik je nutno považovat oba termíny synonyma. Cave: patolog by s tím jistě nesouhlasil

  10. Benefit ze SVR u pacientů s pokročilou fibrózou:výsledky 479 pacientů s pokročilou fibrózou léčeno v období 1990 až 2003 142 dosáhlo SVR V následném srovnání pacienti, kteří dosáhli SVR, měli: Nižší mortalitu v souvislosti s onemocněním jater Nižší incidenci jaterního selhání Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.

  11. Osud pacentů s pokročilou fibrózou v závislosti na dosažení SVR Jaterní selhání Úmrtí na jat. onem. 50 50 5-yr occurrence SVR: 4.4% (CI: 0% to 12.9%)No SVR: 12.9% (CI: 7.7% to 18.0%)P = .024 (log likelihood) 5-yr occurrence SVR: 0%No SVR: 13.3% (CI: 8.4% to 18.2%)P = .001 (log likelihood) 40 40 30 30 Jaterní selhání(%) Úmrtí na jat. onem. % 20 20 10 10 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Roky Roky At risk 337 261 192 160 124 95 79 49 31 Events 0 5 11 16 20 24 25 28 30At risk 142 76 48 35 25 14 8 6 5 Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1 At risk 337 256 183 155 121 92 74 44 27 Events 0 8 21 24 27 29 31 35 35 At risk 142 76 48 35 25 14 8 6 5 Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1 No SVR SVR Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.

  12. Regrese fibrózy u HCV + pacientů léčených protivirovou terapií Meta-analýza 3 velkých studií porovnávajících konvenční IFN vs PegIFN v léčbě HCV U 198 pacientů byla prokázána cirhóza v biopsii před terapií Zlepšení fibrózy bylo zaznamenáno v 33.8% případů u pacientů s cirhózou před léčbou v kontroloní biopsii po ukončení terapie Zlepšení bylo zaznamenáno u pacientů, kteří dosáhli SVR Camma C, et al. Hepatology. 2004;39:333-342.

  13. Regrese fibrózy v týdnu 72 po zahájení protivirové terapie Dle odpovědi na léčbu 100 SVR Relaps NR 90 0 80 -0.2 70 60 -0.4 Pacienti se zlepšením stupně fibrózy ≥ 1 Stage ,% 50 Průměrná změna fibrózy (METAVIR Skóre) -0.6 40 30 -0.8 20 -1.0 10 -1.2 0 SVR Relaps NR Everson GT, et al. Aliment Pharm Ther. 2008;27:542-551.

  14. Vliv stupně fibrózy na dosažení SVR při léčbě PegIFN/RBV 48 tý pegIFN alfa-2a + RBV 1000-1200 mg/den 24 tý pegIFN alfa-2a + RBV 800 mg/den 100 87 75 80 57 60 Počet pacientů (%) 41 40 20 n = 78 193 20 76 0 Pokročilá fibróza Minimální fibróza Pokročilá fibróza Minimální fibróza Genotyp 1 Genotyp 2/3 Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.

  15. ADVANCE: SVR při léčbětelaprevirem- dle stupně fibrózy před léčbou • Fáze III: genotyp 1, naivní pacienti T12PR T8PR PR48 Doporučený postup u cirhotiků: T12PR (PR 24 nebo 48 týdnů dle RGT, mohou profitovat ze 48-týdenní léčby) 100 78 80 73 62 60 53 SVR (%) 47 40 33 20 n = 290 279 288 73 85 73 0 Bez, Minimální, Portálnífibróza Přemosťující fibróza nebo cirhóza • Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.

  16. REALIZE: SVR při léčbětelaprevirem- při přemosťující fibróze / cirhóze *Doporučené schéma pro všechny již léčené cirhotiky. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.

  17. CUPIC: Interim analýza léčby telaprevirem a boceprevirem u cirhotiků • CUPIC: NPP ve Francii, program časné dostupnosti BOC a TVR po dokončení studií fáze III před registrací obou léků • Pacienti zařazováni v 55 centrech od února 2011 • Genotyp 1 , kompenzovaná cirhóza (Child-Pugh A), parciální respondent nebo relapsér v předchozí léčbě pegIFN/RBV • 15% -16% pacientů mělo jícnové varixy, což vylučovalo účast ve studiích fáze III • Interim analýza pacientů kteří byli léčeni alespoň 16 týdnů jedním z následujících schémat • TVR/PEG-IFN/RBV: TVR 750 mg 3xd + pegIFN alfa-2a 180 µg/tý + RBV 1000-1200 mg/den 12 tý, následně pegIFN/RBV 36 tý • Celkem TVR/PEG-IFN/RBV: 140 dní; medián délky léčby v době analýzy: 84 dní • BOC/PEG-IFN/RBV: 4-tý pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/tý + RBV 800-1400 mg/den lead-in fáze,následně BOC 800 mg 3xd + pegIFN/RBV 44 tý • Celkem BOC/PEG-IFN/RBV: 168 dní; medián délky léčby v době analýzy : 140 dní Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

  18. CUPIC: Účinnost léčby TVR u pacientů s cirhózou • ~ 80% pacientů léčených TVR/PEG-IFN/RBV mělo nedetekovatelnou HCV RNS na konci 12. týdne trojkombinační léčby 100 Dle protokolu 86 85 86 ITT 79 78 80 71 60 53 51 Nedetekovatelná HCV RNA (%) 40 20 n/N = 145/276 145/285 224/265 224/282 219/254 219/281 177/205 177/251 0 T 4 T 8 T 12 T 16 Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

  19. CUPIC: Bezpečnost TVR u pacientů s cirhózou Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

  20. Závěr pro kompenzovanou cirhózu • Přidání telapreviru ke standardní dvojkombinaci peginterferonu alfa-2b s ribavirinem významně zvyšuje účinnost léčby (SVR) u pacientů s genotypem 1 a s pokročilou fibrózou/cirhózou (nejobtížněji léčitelní pacienti) • Účinek je patrný při inciální i při opakované léčbě • Je nutno počítat s vyšší frekvecí nežádoucích účinků a pečlivě se věnovat jejich léčbě

  21. Dekompenzovaná cirhóza

  22. Low Accelerating Dose Regimen (LADR) Léčebná strategie pro vysoce rizikové pacienty s HCV a dekompenzovanou cirhózou Protokol Zahájit IFN alfa-2b nebo PegIFN alfa-2b a RBV 50% obvyklé dávky Zvýšit dávku na 75% po 2 týdnech při dobré toleranci Zvýšit dávku na 100 % po 4týdnech při dobré toleranci • Everson GT, et al. Hepatology. 2005;42:255-262.

  23. LADR: dosažení SVR dle genotypu 100 80 60 50 40 20 13 19/38 11/86 0 GT Non-1 GT 1 • Celkem SVR 24% • Everson GT, et al. Hepatology. 2005;42:255-262.

  24. Léčba HCV u cirhotiků v čekací listině k transplantaci 100 Everson Forns Thomas Crippin 90 80 70 60 • Pacienti (%) 50 40 30 20 10 0 EVR SVR OLTx HCV negatpo OLTx* • *Nezávisle na dosažení SVR před OLTx • Everson GT. Clin Gastro Hepatol. 2005;3:S106-S112.

  25. Rizika při užití protokolu LADR V Crippinově studii léčeno 15 pacientů s pokročilou cirhózou (průměrné Childovo skóre 11.9 bodů) 33% EVR, 0% SVR 13/15 SAE: encefalopatie, sepse, úmrtí- SAE vedly k předčasnému ukončení studie z důvodu vysokého počtu komplikací • Crippin JS, et al. Liver Transpl. 2002;8:350-355.

  26. Ponaučení z protokolu LADR SVR můžeme docílit u velice dobře vybraných pacientů (genotyp non-1, Child Pugh A, plná dávka IFN) Pokud dosáhneme SVR před OLTx, pak nedojde k rekurenci HCV ve štěpu Rizika: sepse, jaterní selhání, úmrtí Rizika obvykle převažují nad přínosem u cirhotiků Child C Předtransplantační vyšetření by mělo být dokončeno před léčbou pro riziko rychlé dekompenzace při terapii

  27. Léčba trojkombinací u dekompenzovaných cirhotiků - - dosud nejsou dostupná data

  28. Rekurentní hepatitida C po transplantaci jater

  29. Rekurence HCV zhoršuje přežití po OLTx HCV infekce zhoršuje signifikantně přežití pacientů po OLTx (~8%) 5-leté přežití po OLTx 100 76% 80 68% 60 Survival (%) 40 20 0 HCV negativní HCV pozitivní • Shiffman ML, et al. Am J Transplant. 2006;6:1170-1187.

  30. Úspěšnost léčby HCV po OLTx Metaanalýza 19 studií (611 pacientů) s rekurencí HCV po OLTx Dosažení SVR Genotyp non-1: 72% (66% - 100%) Genotyp 1: 29% (12% - 40%) Incidence rejekce: 0% - 25% Často nutnost snížení dávky PegIFN 39%; RBV 54% Nutnost podávání růstových faktorů Berenguer M. J Hepatol. 2008;49:274-287.

  31. Léčba PegIFN + RBV rekurentní HCV infekce po OLTx 100 SVR Předčasné ukončení 80 60 Pacienti (%) 45 44 43 37 36 40 35 34 20 20 16 13 7 4 0 Mukherjee et al[1] Dumortieret al[2] Castellset al[3] Neumanet al[4] Otonet al[5] Sharmaet al[6] 1. Mukherjee S. Transplant Proc. 2005;37:4403-4405. 2. Dumortier J, et al. J Hepatol. 2004;40:669-674. 3. Castells L, et al. J Hepatol. 2005;43:53-59. 4. Neumann U, et al. Transplantation. 2006;82:43-47. 5. Oton E, et al. Am J Transplant. 2006;6:2348-2355. 6. Sharma P, et al. Liver Transpl. 2007;13:1100-1108.

  32. Boceprevir nebo Telaprevir v kombinaci s PegIFN/RBV zlepšuje odpověď na léčbu u pacientů s těžkou rekurencí HCV (genotyp 1) po transplantaci jater ve srovnání s léčbou PegIFN/RBV Coilly A, Roche B, Botta-Fridlund D, et al. Efficacy and safety of protease inhibitors for severe hepatitis C recurrence after liver transplantation: a first multicentric experience. Program and abstracts of the 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 18-22, 2012; Barcelona, Spain. Abstract 47.

  33. Interakce s imunosupresivy • Je potřebná redukce dávky kalcineurinových inhibitorů při léčbě • Boceprevir • Dávka cyklosporinuredukována 1.3x • Dávka tacrolimu redukována 5x • Telaprevir • Dávka cyklosporinu redukována 4x • Dávka tacrolimu redukována 35x

  34. Závěry pro dekompenzovanou cirhózu a transplantace • Dekompenzovaný cirhotik má být léčen jen v souvislosti s přípravou na transplantaci, trojkombinace zde není ověřena • Rekurentní hepatitida C po transplantaci zatím není standardní indikací trojkombinace. Její schválení se očekává po detailním popsání interkací s imunosupresivy.

More Related