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ANGIOGENESI e VEGF

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ANGIOGENESI e VEGF

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  1. Università degli Studi di Torino II anno laurea specialistica in BIOTECNOLOGIE MOLECOLARI aa 2007/08 ANGIOGENESI e VEGF Corso di IMMUNOLOGIA MOLECOLARE Prof. Guido Forni Elena Lasorsa

  2. Durante lo sviluppo embrionale i vasi sanguigni vengono formati de novo a partire da precursori endoteliali (angioblasti) che si assemblano a formare una prima rete vascolare primitiva. • I capillari neo-formati cominciano poi a differenziare e nuovi vasi sanguigni vengono generati a partire da quelli pre-esistenti. Elisabetta Dejana www.ifom-firc.it ANGIOGENESI: insieme di processi funzionali che portano alla formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da vasi preesistenti. • Nell’adulto l’angiogenesi viene attivata limitatamente a processi di cicatrizzazione delle • ferite, di ricostituzione dell’endometrio dopo la mestruazione e alla formazione della • placenta.

  3. …ANGIOGENESI FISIOLOGICA: • 1. “DESTABILIZZAZIONE” dei vasi preesistenti • 2. MIGRAZIONE e PROLIFERAZIONE delle cellule endoteliali nel punto del tessuto • dov’è necessaria la formazione di nuovi vasi(liberazione di enzimi proteolitici) [fig. b] • 3. DIFFERENZIAZIONEdelle cellule endoteliali [fig. c e d] • 4. MATURAZIONE FUNZIONALE dei vasi neoformati (reclutamento di cellule • periendotelialidi supporto, riorganizzazione delle interazioni cellulari) [1]

  4. FATTORI ANGIOGENETICI: • Transforming growth factor (TGF)- α/(TGF)-β • Hepatocyte growth factor (HGF) • Vascular endothelial growth factor (VEGF) Platelet-derivedgrowthfactor (PDGF) • … altri fattori: • Tumor necrosis factor (TNF)-α • Angiogenina • Interleuchina-8 • (IL-8) • Fibroblast growth factor (FGF) [2]

  5. FATTORI ANGIOGENETICI: • Vascular endothelial growth factor (VEGF) [2]

  6. VEGF … il gene: • è composto da 8 esoni separati da 7 introni • la regione codificante è lunga circa 14 kb • il gene umano è localizzato sul cromosoma 6p21.3 • è presente in quattro diverse isoforme costituite, rispettivamente, da 212, • 165, 189 e 206 aminoacidi [3] • VEGF 165 è la specie molecolare predominante mentre VEGF 206 è la più rara

  7. … la proteina: • VEGF è una glicoproteina basica di 45 Kda • si associa a formare omodimeri • è in grado di legare eparina • le diverse isoforme hanno diversi punti • isoelettrici e diversa affinità per l’eparina [3] • VEGF 121 è una proteina solubile • VEGF 165 esiste sia come proteina solubile che legata alla superficie cellulare • VEGF 189 e 206 si trovano quasi esclusivamente legate alla matrice extracellulare • VEGF è quindi disponibile : • - come proteina solubile • - a seguito di taglio proteasico e clivaggio delle isoforme più lunghe

  8. … il recettore: • I principali recettori ad alta affinità per VEGF sono: • - VEGFR-1 / Flt1 (fins-liketyrosine kinase-1) • - VEGFR-2 /FLK1 o KDR (fetalliver kinase-1/kinaseinsert domain containingregion) • -VEGFR-3 (Flt4) • -neurophilin-1 • I VEGFR si trovano principalmente nell’endotelio vascolare e, più raramente, in alcune cellule ematopoietiche (monociti) • Solo le cellule endoteliali proliferano in risposta al VEGF • VEGFR-2 è il principale regolatore della vasculogenesi • VEGFR-1 agisce in endoteli di vasi maturi • I segnali mediati da VEGFR-2 provocano modificazioni nella morfologia e nella riorganizzazione dell’actina delle cellule endoteliali che lo esprimono [3]

  9. … la proteina: • La famiglia del VEGF fa parte di una super famiglia di fattori di cresita caratterizzati dalla presenza di motivi a nodo di cisteina.E’ composta da: • VEGF (anche detto VEGF-A) • VEGF-B: anche detto VEGF relatedfactor (VRF) • 44% di identità amminoacidica con VEGF • lega VEGFR-1 • forma omodimeri ed eterodimeri (con VEGF) • presenta due isoforme • negli embrioni è espresso durante lo sviluppo del cuore • nell’adulto è espresso nel muscolo cardiaco e scheletrico • espressione non indotta a seguito di ipossiemia • interviene nella regolazione della vascolarizzazione • VEGF-C: anche detto (VRF) • è il ligando di VEGFR-3 e VEGFR-2 • 30 % d’identità con VEGF • induce permeabilità vascolare • effetto mitogenico sulle cellule endoteliali • espressione indotta da citochine infiammatorie

  10. … la proteina: VEGF-D: strutturalmente molto simile a VEGFR-C 31% di identità amminoacidica con VEGF lega VEGFR-2 e VEGFR-3 può interagire con proteine legate alla membrana ha un effetto mitogenico sulle cellule endoteliali espressione indotta dal fattore trascrizionalec-fos PIGF: Placenta GrowthFactor espresso prevalentemente nella placenta forma omodimeri ed eterodimeri (con VEGF) 46 % d’identità con VEGF lega VEGF-1 presenta tre diverse isoforme

  11. … il ruolo biologico: [3]

  12. … la regolazione: • L’espressione di VEGF viene aumentata nei tumori, in cellule adiacenti a regioni necrotiche e in risposta a ipossiemia • La regolazione dei livelli di VEGF è mediata principalmente da: • 1. IPOSSIEMIA: HIF1 (Hipoximia-inducible factor-1) • 2. FATTORI di CRESCITA e CITOCHINE: TNF-α • TGF-β • EGF • PDGF-BB • 3. ORMONI : Estrogeni • L’mRNA di VEGF viene stabilizzato da pVHL, un oncosoppressore

  13. ANGIOGENESI PATOLOGICA: • Patologie a BASSA attività angiogenica(danneggiamento dei tessuti in seguito • ad un’ischemia o ad insufficienza cardiaca) • Patologie ad ALTA attività angiogenica (tumori e infiammazioni croniche) • PRINCIPALI PATOLOGIE correlate ad un’attività ANGIOGENICA: • Artrite reumatoide • Psoriasi • Retinopatia proliferativa idiopatica • Retinopatia diabetica • Degenerazione maculare correlata all’età (AMD) • Patologie di carattere degenerativo associati a fenomeni di per ossidazione dei • tessuti ed ipossia (processi aterosclerotici) • Malattie vascolari a carattere obliterante • Retinopatia diabetica • Neoplasie

  14. …ANGIOGENESI TUMORALE: L’angiogenesi costituisce un fattore limitante per la crescita del tumore e svolge un importante ruolo nel processo di metastatizzazione. Il tumore induce l’espressione di VEGFR-1 e VEGFR-2 nelle cellule endoteliali adiacenti ai vasi. [1] La secrezione di VEGF nelle regioni centrali del tumore porta alla formazione di un gradiente attraverso il tumore che ha la funzione di attrarre la crescita dei vasi sanguigni

  15. …ANGIOGENESI TUMORALE: • L’angiogenesi tumorale è caratterizzata dalla mancanza di un equilibrio tra segnali pro- e anti-angiogenetici. • Questo comporta la formazione di vasi morfologicamente e funzionalmente differenti da quelli normali. • Le caratteristiche principali sono : • forma irregolare • diametro maggiore • presenza di strutture aberranti • presenza di cellule tumorali incorporate nella parete dei vasi • interazioni alterate tra cellule endoteliali e periciti • distribuiti in modo non uniforme • non organizzati in venule, arteriole e capillari • spesso emorragici (permeabilità alle proteine plasmatiche) • flusso di sangue irregolare all’interno dei vasi

  16. I FARMACI ANTI- ANGIOGENICI: • Utilizzo di ANTICORPI MONOCLONALI (MoAB): • AVASTIN (Bevacizumab) •  Cancro del colon retto • LUCENTIS (Ranibizumab) •  AMD [8]

  17. BIBLIOGRAFIA: Gabriele Bergers and Laura E. Benjamin, Tumorigenesis and the angiogenicswitch, Nature RevCancer, 3:401, 2003 TuijaMustonen et al., Endothelial receptor tyrosine kinases involved in angiogenesis, J Cell Biol, 129:895, 1995 Ann Hoeben et al., Vascular endothelial growth factor and angiogenesis, Pharmacol Rev., 56:549, 2004 Federico Bussolino et al., Molecular mechanism of blood vessels formation, TIBS, 22:251, 1998 Napoleone Ferrara et al., The biology of vascular endothelial growth factor, EndocrRev., 18:4, 1997 Marc G. Achen and Steven A. Stacker, The vascular endothelial growth factor family; proteinswhich guide the development of the vasculature, Int J Exp Pathol, 79:255, 1998 Werner Risau et al., Mechanisms of angiogenesis, Nature, 386:671, 1997 Ana R. Quesada et al., Anti-angiogenic drugs: from bench to clinical trials, Med Res Rev, 26:483, 2006 www.ifom-firc.it