Farmacología de la Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC)

1. Farmacología de la Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC) Dra. Graciela Salazar V. Junio 2009

2. ORDEN DE LA CLASE • Concepto • Causas • Fisiopatología • - Mecanismos • - Clasificación • - ICC izquierda, ICC derecha • - ICC aguda, ICC crónica • Estrategia terapéutica

3. INSUFICIENCIA CARDÍACA En el mundo según la OMS: • Su prevalencia es de un 1%. • Su incidencia es de 1 a 5 casos x 1000 hab. • La padecen 30 millones de personas. • Su causa más frecuente es: • LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA.

4. Incapacidad cardíaca para suplir demandas metabólicas en el ejercicio o reposo • CAUSAS: • N°1: Aterosclerosis • Insuficiencia valvular • Estimulación metabólica constante ***** • Sobrecargas impuestas: • HTA pulmonar • HTA • Miocardiopatías • Exposición tóxica • Fístulas AV

5. Control autonómico

6. Ley de Starling para las curvas de función ventricular • Estímulo SS • Basal • Estímulo Vagal • - ICC TRABAJO VI Longitud de fibra miocárdica Hipertrofia límite fisiológico caída de fuerza contáctil

7. Evolución hemodinámica • Estimulación SS para aumentar el GC • Activación SRAA: << irrigación renal, >> retención de sodio • Aumenta cronotropismo • Fibra miocárdica engrosada • Congestión venosa periférica y pulmonar • Signos y Síntomas Congestivos (ICC derecha) • Distención yugular • Disnea, hepatomegalia, edema podálico

8. MECANISMO DE PRODUCCIÓN DE LA POR ISQUEMIA ICC • CASCADA ISQUÉMICA. PÉRDIDA DE MIOCARDIOCITOS. • DISFUNCIÓN VENTRICULAR SISTÓLICA Y DIASTÓLICA. • DISMINUCIÓN DEL GASTO CARDIACO Y PRESION ARTERIAL • ESTIMULO BARORRECEPTORES. • ACTIVACIÓN DE LOS NODOS SINUSAL Y ATRIOVENTRICULAR. • ACTIVACIÓN DEL SISTEMA RAA:, RETENCIÓN DE AGUA Y SAL. VASOCONSTRICCIÓN. • LIBERACIÓN DE : ANGIOTENSINA I, ALDOSTERONA, ENDOTELINA, FNT, PGE 2 y PG12 • AUMENTO DE LA FRECUENCIA Y LA CONTRACTILIDAD. • LIBERACIÓN DE PÉPTIDOS NATRURÉTICOS A, B, y C. • INICIA REMODELADO VENTRICULAR. APOPTOSIS, HIPERTROFIA Y FIBROSIS • APARECEN SINTOMAS Y SIGNOS DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

9. MANIFESTACIONES DEL PACIENTE: • Dificultad para respirar tras esfuerzo físico o cuando descansa (acostado). • Despertar del sueño con falta el aliento (aire). • Tos seca y frecuente, especialmente cuando se encuentra acostado. • Debilidad y cansancio. • Mareos o desmayos. • Hinchazón de pies, tobillos, y piernas (edema). • Náuseas, con inflamación abdominal y dolor, o dolor al contacto. Charla Sociedad Argentina de Cardiología.Página ICC:http://www.fundacioncardiologica.org/insufcard.htm

10. Reflejos extrínsecos Activación del SS Vasoconstricción Aumento Fc Aumento de poscarga Activación SRAA Retención de Sodio Aumento de precarga Aumento resistencia periférica Aumenta PA Aumenta poscarga Reflejos intrínsecos Ventrículos Menor vaciado Aumento de presión Mecanismos de compensación de la caída del GC

11. EDEMA

12. Insulto Miocardio PGs NO AI Bradikinina Cerebro Inhibidores ACE Digoxina Disfunción Cardíaca Inactiva AII Norepinefrina Vasodilatación Antagonistas Angiotensina . . -bloqueador -bloqueador Antioxidantes?  Aldosterona Estrés oxidativo Estímulo Miocardio Vasoconstricción espironolactona Vasodilatadores .  Disminución desempeño miocardio Retención de agua Retención de Sal  precarga  postcarga Factores de riego Dislipidemias Diabetes Antianginosos Enfermedad Isquémica Cardíaca Empeoramiento ICC Disfunción endotelial ACE-I Modul. de lípidos Hipoglicemiantes Insulina  Citokinas  Neurohormonas Hipotensores ACE-I -bloqueador Transplante ACE-I -bloqueador,diuréticos Digoxina, nitratos Amiodarona Hipertensión  Síntomas y signos  Calidad de vida  Hospitalización Muerte por Arritmias Ventriculares Muerte por Falla de bomba

13. Diagrama circulación RETORNO VENOSO AD AI O2 VI VD     Resto del cuerpo •  Capacidad bombeo, Contractibilidad del miocardio, Gasto cardíaco

14. Clasificación / Nomenclatura ICC DERECHA: Hipotensión Edemas periféricos Hepatomegalia Ascitis CAUSAS: - IAM -Lesión pulmonar crónica - Hipertensión pulmonar - Cor pulmonale - Sobrecargas metabólicas - I. Renal aguda ICC IZQUIERDA: Hipotensión Disnea Edema pulmonar Astenia CAUSAS: - HTA - Fiebre reumática - Ductus arterioso - Shunt AV - Lesión válvula aórtica ICC AGUDA: Taquicardia Edemas Disnea  tolerancia al ejercicio ICC CRÓNICA: HTA Edemas Cardiomegalia Arritmias

15. El agotamiento de sistemas compensatorios • SIGNOS CONGESTION: • Edema, nicturia, disnea • Intolerancia a ejercicio • EX FISICO: • Congestión pulmonar • Reflujo hepatoyugular • << Maniobra de Valsalva • Reflejo de Bainbridge • Respiración Cheyne Stokes • Cardio, hepato, esplenomegalia • Taquicardia en reposo • Tos seca, sibilancia, hemoptitis

16. ESTRATEGIA TERAPEUTICA En los inicios del tercer SIGLO XXI, ha pasado a ser:Prevenir la progresión para mejorar el PRONÓSTICO. Hace 6 décadas: Tomas Lewis sentenció: el meollo del tratamiento de la IC está enTRATARLA DESDE LOS PRIMEROS SÍNTOMAS.

17. Estrategia S. XXI Controlar la progresión de la ICC • Mejorar síntomas • Calidad de vida • Tolerancia al ejercicio • Prevenir: • Hospitalización • Eventos isquémicos • Deterioro en función ventricular izquierda • Disminuir mortalidad Lonn & McKelvie. BMJ (320), 2009.

18. NO FARMACOLÓGICO Ejercicios Nutrición Soporte psicológico Cuidado personal QUIRÚRGICO (Qx) y DISPOSITIVOS Ej.: cirugía de válvula mitral, revascularización coronaria, remodelación Qx ventricular, defibriladores implantables, dispositivos ventriculares, corazón artificial, trnsplante cardíaco. Tratamiento de la ICC

19. Tratamiento farmacológico(personalizado) • Diuréticos • Vasodilatadores - IECA - Antagonistas del Calcio - ARA II • Inotrópicos + • Betabloqueantes • Antiarrítmicos • Suplementos de calcio y magnesio • Anticoagulantes y antiagregantes

20. OBJETIVOS FARMACOLOGICOS • Disminuir pre y poscarga • Aumentar contractilidad miocárdica • Regular volemia • Mejorar gasto cardíaco • Sensibilizar proteínas contráctiles al calcio(pimobendan)

21. RECURSOS TERAPÉUTICOS según MBE 1. Diuréticos 2. Inotrópicos positivos 3. Vasodilatadores - IECA • - ARA II • 4. Beta bloqueadores 5. Moduladores neuro-humorales Mejora de síntomas Aumento de la supervivencia Todos requieren titulación de la dosis y monitorización

22. Diuréticos SELECCIÓN: • - No son monoterapia. • Titulación de dosis. • - Solos o combinados (resistencia) • - Evidencia de retención de líquidos, congestión pulmonar, aumento de presión en vena yugular, edema periférico, ascitis: • ICC leves = tiazidas • ICC graves = Asa • ICC con hiperaldosteronismo = espironolactona • DISMINUCIÓN VOLEMIA: • Menor precarga • Compensa acción SRAA • Mejoran síntomas de congestión • SI modifican mortalidad • Dieta baja en sal y líquidos • PRECAUCIONES : • Hemoconcentración • Efectos secundarios (HW)

23. Medicina Basada en Evidencia: Espironolactona en la IC Estudio RALE Disminuyó mortalidad 30% vs. placebo.

24. 2. INOTROPICOS POSITIVOS • Glicósidos cardíacos – DIGITALICOS • Catecolaminas • Inhibidores de la fosfodiesterasa

25. A - DIGITÁLICOS • Digitalis purpurea, Digitalis lanata • Digoxina, digitoxina, ouabaína • Estructura: • Aglicona + 1-4 moléculas de carbohidrato • Estrecho margen terapéutico • Candidatos a monitorización plasmática de niveles.

26. Las geninas cardiotónicas se pueden obtener a partir de otros diversos organismos: • Strophantus gratus y Strophantus kombe (estrofantos): estrofantina y la ouabaína • Piel de Bufo bufo gargarizans y Bufo bufo vulgaris (sapos): bufalina

27. INDICACIONES • ICC crónica moderada a severa • Disnea, cardiomegalia y 3er ruido • No modifica mortalidad • ICC aguda: (inconvenientes de la digitalización rápida) • ICC con Fibrilación auricular de conducción rápida • Después de IM • ICC inicial por infarto no se aconseja por riesgo de arritmia • Extremar vigilancia • Dilatación ventricular asociada a cuadros anteriores que no mejora con diuréticos, IECAS y beta bloqueador

28. CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS Y FARMACOCINÉTICAS

29. Farmacocinética • Biodisponibilidad 30-80% • Unión a proteínas 25% • Vida media 36-48 horas • Eliminación renal (orden I) • Se almacena en tejido muscular (Vd alto) • Inicio de acción: • 0.5-2 horas por vía oral • 5-30 minutos por vía I.V. Es esto conveniente en una emergencia ???

30. Digitalización y niveles sanguíneos Rango terapéutico 1-2 ng/ml * Digitalización puede ser lenta o rápida. ** Debe ser una dosis menor en ancianos y en IR

31. Digitalización Lenta hasta lograr dosis de mantenimiento (0.25 – 0.5 mg/día) sin una dosis de carga de digoxina (Fx funcion renal normal) Digitalización lenta o rápida control con ECG

32. Mecanismos de la acción digitálica  INOTROPISMO + • Acción inhibitoria sobre bomba Na+ K+/ ATPasa • Aumenta gradiente de sodio intracelular • Calcio intracelular sale por bomba Na+ /Ca+2, tras el gradiente de sodio • Aumenta disponibilidad de Calcio intracelular y se favorece contracción de la fibra miocárdica EXTRACELULAR Bomba Sodio- Potasio ATP-asa Intercambio Sodio - Calcio 3Na+ 2K+ ATP INTRACELULAR Ca+2 3Na+ TN-C inotropismo

33.  ACCIONES NEUROHORMONALES • Disminución descarga simpática • Central y periférica • Disminuye descarga de norepinefrina en corazón y niveles de adrenalina en plasma • Importancia clínica con usos prolongados • Aumento descarga Parasimpática • Aumenta sensibilidad de barorreceptores supresores • Aumenta sensibilidad de fibras colinérgicas en miocardio • Efecto útil en taquiarritmias supraventriculares CRONOTROPISMO NEGATIVO

35. Cp terapéuticas Nodo SA (---) y AV Prolongan período refractario CONDUCCION - Cp tóxicas Aumenta actividad simpática Taquiarritmias Prolonga intervalo PR, acorta el QT, inversión onda T en el ECG BLOQUEO AV GRADO 1,2,3 Fibrilación ventricular Las arritmias aumentan o disminuyen al disminuir potasio extracelular? HW  CONDUCCIÓN

36. Principales efectos hemodinámicosconseguidos con el empleode glucósidos cardiacos • Aumento de la fracción de eyección cardiaca • Disminución de la frecuencia cardiaca • Disminución de la presión capilar pulmonar • Vasoconstricción leve, incluyendo las arterias coronarias. • Disminución en los niveles plasmáticos de noradrenalina

37. Efectos Hemodinámicos FINALES • Disminuyen • Frecuencia cardíaca (crono -) • Velocidad Conducción AV (Dromo -) • Presión capilar pulmonar • Presión de llenado ventricular • Niveles plasmáticos de noradrenalina • Aumentan (ino +) • Fuerza de contracción • Gasto cardíaco • Volumen de sístole (stroke) • Fracción de eyección + TOTAL: Disminución del trabajo cardíaco Aumento de la eficiencia

38. FACTORES DE RIESGOAUMENTADO PARA DESARROLLARINTOXICACION POR DIGOXINA • Edad avanzada • Dosis excesiva • Disminución de la masa muscular • Hipotiroidismo • Hipoxemia • Hipercalcemia • Acidosis HW • Fase aguda de un infarto del miocardio • Cor pulmonale • Disminución de la función renal • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica • Hipopotasemia • Hipomagnesemia HW • Miocarditis • Síndrome del seno enfermo • Interacciones medicamentosas TOMA DE MUESTRAS PARA DETERMINAR DIGOXINEMIA : al menos 12 horas después de última dosis VO, o al menos 6 horas después de una dosis IV.

39. MANIFESTACIONES CLINICASDE LA INTOXICACION DIGITALICA DIGOXINA TIENE RELACION PK / PD CON EFECTOS TERAPEUTICOS Y TOXICOS????

40. Tratamiento deintoxicación digitálica • Suspender digitálico • Monitor ECG • Corregir factores desencadenantes • Electrolitos IV (Sodio?, Potasio?, magnesio?) HW • Atropina IV • Antiarrítmicos: lidocaína, procainamida. • Contraindicados: quinidina, verapamilo,amiodarona. • Anticuerpos Fab

41. INTERACCIONES Farmacocinéticas • Menos Absorción: Colestiramina, Sulfazalasina, Fibras, Caolin-pectina, neomicina, rifampicina, antiácidos. • Más absorción: eritromicina, omeprazol. • Menos Excreción: • Quinidina, Amiodarona, • Captopril • Verapamilo, diltiazem, nifedipina, nitrendipina • < Metabolismo: Quinidina, Verapamilo, Amiodarona • > Metabolismo: Barbitúricos, fenitoína

42. INTERACCIONES Farmacodinámicas • Disminuyen conducción en SA y AV • BB, BCC, flecainamida, disopiramida, amiodarona. • Inotrópicos (–) • BB, BCC • Aumento de sensibilidad a efecto digoxina: • IECAS • Diuréticos de ASA, tiiazidas

43. CONTRAINDICACIONES HORMONALES/ METABOLICAS: • Tirotoxicosis • EPOC, mixedema o hipoxemia aguda. • Insuficiencia renal (monitorizar niveles ) CARDIOVASCULARES • Bradicardia sinusal • Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica • Wolf Parkinson White • Bloqueo A-V • HTA • Estenosis aórtica • Pericarditis • IAM temprano

44. MBE: Digoxina en ICC • Estudio DIG Mejoría clínica y menos ingreso vs. placebo. • Estudio PROVED Útil en la IC con ritmo sinusal. • Estudio RADIANCE Mejoría clínica asociada a IECA. • Estudio CONSENSUS II. Aumento de supervivencia asociada a IECA.

45. B. CATECOLAMINAS ICC AGUDA: • Hay depleción de catecolaminas cardíacas • Recaptación es defectuosa • Niveles circulantes están aumentados OBJETIVO TERAPÉUTICO: • Disminución urgente de la presión capilar pulmonar • Disminución de la presión de llenado ventricular • Aumento del gasto cardíaco DOB / DOP: • Uso en el soporte circulatorio a corto plazo • A largo plazo generan tolerancia

46. DOPAMINADA, beta 1, alfa (dosis) • Vía I.V., T1/2 corta • Indicaciones: Estados de shock, ICC aguda, IR aguda • EES:Nauseas, vómito, taquicardia, angina, arritmias, cefalea, hipertensión

47. DOBUTAMINAbeta 1>>>> alfa, beta2 • Inotropismo + • Cronotropismo + • Alteración variable de la presión (alfa – beta2) • Aumenta poscarga y consumo de O2 por miocardio • Indicaciones : ICC aguda • No produce vasodilatación renal • Vía I.V., T1/2 = 2 minutos • EES: • Taquicardia, hipertensión, taquifilaxia • Arritmias (aumento de la conducción AV)

48. C. INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA III

49. C. INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA III • Metilxantinas • Inhibidores selectivos de la Fosfodiesterasa • Amrinona (Inocor), Milrinona (Primacor) • EES • Hipotensión, angina, arritmias V y SV, hipocalemia, trombocitopenia, hepatotoxicidad, alergia. • T1/2 aumenta en ICC • Usos • Soporte circulatorio a corto plazo en ICC GRAVE REFRACTARIA • Mecanismo de acción: • Inhiben la FDE III presente enmiocardio y músculo liso vascular, lo cual aumenta AMPc vascular. • Vasodilatación arteriolar y venosa • Inotropismo + • Aumenta frecuencia cardíaca

50. MBE: NO pasan prueba del tiempo • Milrinona. • Amrinona. • Flosequinan. • Epoprostenol. • Ibopamina.