Coinvolgimento polmonare nelle malattie sistemiche

1. Coinvolgimento polmonare nelle malattie sistemiche • Seminario del 25 /6/2003 per gli Specializzandi della Scuola di Specializzazione in Medicina Interna della UNIVERSITA’ di TOR VERGATA ROMA presso Ospedale “S.Eugenio” tenuto dal Dottor Pasquale Aiello

2. Ipertensione polmonare e vasculite polmonare • Cause: • Imponente turn-over ematico nel letto vascolare polmonare • Ricchezza e polimorfismo del tessuto connettivale polmonare

3. Strutture ineressate Alveolo Vasi Parete bronchiolare Parete bronchiale Pleura

4. Localizzazione anatomopatologica nelle strutture della malattia • Effetto del trattamento farmacologico • Effetto di sovrapposizioni infettive

5. L’evoluzione di BAL • di TC e HRTC • di Ecocardiogramma-doppler • di Gas exercise-change • hanno permesso una sempre più precoce diagnosi

6. Complessità • L’elevata riserva funzionale dei polmoni ritarda il manifestarsi di sintomi respiratori e il riconoscimento della sottesa patologia • I farmaci usati nelle malattie connettivali hanno elevata tossicità polmonare • e facilitano infezioni polmonari

7. Le manifestazioni polmonari ,prima individuate a diagnosi posta , sono ora non infrequentemente sintomo d’esordio • Un alto indice di sospetto permetterà diagnosi sempre più precoci.

8. Coinvolgimento alveolare 1 • Polmonite alveolare con caratteristiche della UIP( alveolite infiammatoria linfocitaria e\o eosinofila ,ispessimento interstiziale con proliferazione di pneumociti di 2° ordine,conseguente attivazione enzimatica destruente e riparazione tissutale)

9. Coinvolgimento alveolare 2 • Il profilo cellulare del BAL in senso infiammatorio è presente in buona parte dei pazienti con m. sistemica prima di altri segni Rx o funzionali di coinvolgimento polmonare • “ Alveolite sub-clinica”:circa il 50 % delle connettiviti presenta un’alveolo-interstiziopatia anche se non clinicamente conclamata

10. Vie Aeree • Lo stesso processo di flogosi cellulare, destrutturazione enzimatica dell’epitelio, delle piccole vie aeree, automantenentisi,la successiva proliferazione del connettivo e la fibrogenesi che coinvolge il dotto alveolare con obliterazione del lume può localizzarsi alla parete del bronchiolorespiratorio e terminale(B.O.; B.O.O.P.)

11. Strutture Vascolari:dai capillari ai grossi vasi • Alveolite emorragica diffusa o DAH riconosciuta in LES,Poliarterite nodosa, Wegener,nel post-trapianto di midollo osseo) • Capillarite (da immunocomplessi in A.R. e connettiviti miste )

12. Strutture Vascolari:dai capillari ai grossi vasi 2 • Polmonite embolica da microembolia con alveolite emorragica per alterazioni del PTT da fattore anticoagulante fosfolipidico (LES ,CREST )

13. Strutture Vascolari:dai capillari ai grossi vasi 3 • Vasculite Arteriolare ( ispessimento dell’endotelio e della media dei piccoli vasi fino all’obliterazione del lume) di SS, LES, da distinguere dalla vasculite secondaria ad ipossia di LES, AR e dalla necrosi fibrinoide dei capillari in LES,AR,DM, Sindrome mista,di solito associata a aspetti di alveolite emorragica)

14. Strutture Vascolari:dai capillari ai grossi vasi 4 • Immuno- patogenesi:ANA e FR in pareti arteriolari di LES,APLA sull’endotelio • Endoteline(Peptidi vasoattivi ,stimolanti la proliferazione di fibroblasti e di c.muscolari lisce)nel BAL di SS >produzione da macrofagi;in biopsie > attivazione di recettori per ET-1 in piccoli vasi e in interstizio di SS e fibrosi polmonare,rispetto a SS senza coinvolgimento polmonare • Ipossia

15. Artrite Reumatoide • Pleurite • Noduli polm.isolati o multipli • Bronchiolite obliterante • Fibrosi interstiziale diffusa • Ipertensione polmonare • Vasculite polmonare • Sindrome di Sjogren secondaria • Sindtrome di Caplan(in associazione con pneumoconiosi) • Pneumopatie Iatrogene(methotrexate,sali d’oro )

16. Pleurite Reumatoide • Quadro clinico Asintomatico • Sviluppo Lento • pH <7,3 • Glucosio Ridotto (<30 mg\dl ) • FR Presente(Alto titolo 1:320 ) • C3 C4 CH50 Ridotti • ANA Raramente presenti • Anti- dsDNA Assenti • Cellularità Neutrofili Linfociti,Povertà di • c.mesoteliali,diagnostica • presenza di c. giganti • LDH elevato

17. Pleurite Reumatoide • In circa il 50% dei paz.AR nelle autopsie • Precoce o tardiva • M.>F. • Prevalentemente uomini d’età media con mal. florida e FR in circolo • Versamento a volte abbondante,chiloso,bilaterale • Superficie pl.granulare per noduli reumatoidi • Casi d’esordio con PNX • Andamento cronicizzante • Non evidenziate correlazioni tra interessamento pleurico e polmonare

18. Polmone Reumatoide • Elemento dominante:materiale fibrinoide nelle pareti alveolari e infiltrato di c.infiammatorie e immunitarie • Crepitii • FVC < , FEV1< , senza alterazioni FEV1/FVC, DLCo <, anche alterazioni di tipo ostruttivo

19. Noduli Reumatoidi • Rx:Opacità tondeggianti ,specialmente sub-pleuriche,da pochi mm.a 7 cm. • Istologia:necrosi fibrinoide centrale circondata da granuloma istiocitario e occasionalmente da c.giganti • I noduli sono generalmente nei setti interlobulari o nella pleura e possono coinvolgere il parenchima adiacente

20. Bronchiolite obliterante e fibrosi interstiziale diffusa • B.O.Tessuto di granulazione con fibrinoide membrane jaline e c.infiammatorie nei bronchioli terminali,a distribuzione disomogenea e vagamente nodulare • Interstiziopatia diffusa:infiltrato di c.immunitarie e fibroblasti a livello alveolare e dei setti interalveolari evolvente in Fibrosi Interstiziale Diffusa(FID)

21. FID • Incidenza di FID radiologica pari 2-5 %, alterazioni funzionali restrittive con < DLCo nel 28% dei pazienti • M.>F.(2/1) • Dispnea ,tosse non produttiva,più raramente febbre e dolore toracico. • Crepitii teleinspiratori • Rx:infiltrazione reticolare o reticolo –nodulare bilaterale asimmetrica fino a HONEYCOMB LUNG con evoluzione più benigna della fibrosi p.idiopatica • Istologia uguale a interstiziopatie associate ad altre mal.autoimm.sistemiche • BAL:>neutrofili,>macrofagi attivati e talora >linfociti; se BAL + identifica coinvolgimento polm. in AR anche se Rx Normale • Terapia ;steroidea se evidenza istologica di fase attiva

22. Test di funzionalità respiratoria in AR • CPT, CV, DLCo < • Prevalente quadro Restrittivo , ma anche significativa incidenza di quadro Ostruttivo • Questa ultima alterazione funzionale è asintomatica viene da alcuni considerata come stadio precedente una B.O. clinicamente o Rx evidente. • La pneumopatia ostruttiva è più frequente nei paz.AR fumatori e nella s.di Sjogren secondaria a AR(in questi ultimi paz.l’alterazione è messa in relazione alla esocrinopatia e all’interessamento delle ghiandole mucose dell’apparato respiratorio.

23. Ipertensione polmonare e Vasculite polmonare 1 • L’Ipertensione polm.isolata ha una bassa incidenza • Più frequente è l’Ip.polm. secondaria a estesa fibrosi polm.o a vasculite reumatoide. • Ipotizzare le I.P.in AR con dispnea ingravescente senza alterazioni Rx o funzionali • L’Ecodopplercardiogramma dimostra >PAP e eventuale interessamento del V. Dx • Istologia:Iperplasia mediointimale delle arteriole polmonari più che alterazioni trombo-emboliche

24. Ipertensione polmonare e vasculite polmonare 2 • Terapia complessa:Risposta limitata a vasodilatatoricome Ca++bloccanti ,ACE inibitori,prazosina e nitroprussiato. • Risultati incoraggialti con somministrazione E.V. continua di EPOPROSTENOL ,derivato stabile della prostaciclina(In SS per 12 settimane miglioramento sintomatologico e dei parametri emodinamici del circolo polmonare)

25. Sindrome di Caplan • AR+Noduli polm.+Pneumoconiosi(Silicosi) • Incidenza dei noduli 40 volte maggiore che nella silicosi • L’inalazione di polveri favorirebbe il processo infiammatorio dell’AR • In genere in un contesto di pneumoconiosi di lieve entità diversamente dai noduli della fibrosi polm.massiva che è l’evoluzione delle pneumoconiosi di entità severa

26. Pneumopatie iatrogene da metotressato • MTX: Farmaco di prima scelta nelle terapia dell’AR,ma ha effetti collaterali gastrointestinali,epatici e POLMONARI Nel 2-7% Polmonite interstiziale acuta o subacuta con le car atteristiche della polmonite da ipersensibilità Esordio acuto febbrile+tosse+dispnea Leucopenia.Infiltrati interstiziali. Deficit restrittivo con negatività delle colture dell’espettorato Potenzialmente letale ,si manifesta entro i primi 5 mesi di trattamento

27. Pneumopatie iatrogene da Sali d’oro • Fattori di rischio:età avanzata,diabete mellito,interessamento pleuro-polmonare pregresso,abitudine tabagica • Prevenzione:monitoraggio della funzione respiratoria ogni 6 mesi • Uso decrescente dei Sali d’oro nella AR .Raramente segnalati infiltrati polm.diffusi e segni di pneumopatia restrittiva . • Reversibilità

28. S.di Sjogren secondaria a Ar • Incidenza nel 5 % di AR,ma il 20 % dei paz . con AR riferisce xeroftalmia e/o xerostomia: • Tracheite sicca • Sindrome ostruttiva delle piccole vie aeree • Polmonite interstiziale linfocitaria (prev.restrittiva ,tosse secca,dispnea opacità reticolo-nodulari) • Versamento pleurico

29. Il Polmone nel LES 1 • Frequenza variabile tra 0,9 % e 98 % a seconda della popolazione studiata, la maggioranza delle casistiche 50% dei LES ,il più delle volte clinicamente inapparente, + o – simile all’impegno renale ,ma generalmente prognosi meno severa .Può costituire causa significativa di morbilità e mortalità.Non vi è generalmente correlazione tra alterazioni polm. e altri indici di attività di malattia.

30. Interessamento polm.primario nel LES • Pleurite con o senza versamento • Polmonite lupica (acuta e cronica) • Emorragia alveolare diffusa • Ipertensione polmonare • Malattia tromboembolica

31. Pleurite Lupica 1 • Caratteristiche clinico-chimico-immunologiche del versamento pleurico: • Quadro clinico Sintomatico • Sviluppo Rapido • pH >7,3 • Glucosio Normale • FR Talvolta presente (Basso titolo) • C3,C4,CH 50 Ridotti • ANA Presenti(>1:160,>del t.sierico) • Anti dsDNA Presenti (Alto titolo) • Cellularità Linfociti ,Cellule LE • Plasmacellule

32. Pleurite Lupica 2 • Sintomi: Dolore toracico,tosse non produttiva ,dispnea • Diagnosi differenziale:Pleuriti infettive(citol.:Neutrofili,Linfociti se TBC),neoplastiche ,da altre m.sistemiche(specie AR), da farmaci • Risponde a dosi intermedie di steroidi:1 mg/Kg di prednisolone,da ridurre gradualmente • Cronicizzazione rara • Recidive

33. Polmonite lupica acuta 1 • Processo infiammatorio ac. ,febbrile di natura non infettiva • Febbre,dolore toracico, tosse,emottisi,dispnea,esami colt.negativi,nel siero alte concentrazioni di ANA e antidsDNA • Nel 50 % sintomi e segni di esordio del LES

34. Polmonite lupica acuta2 • Alterazioni anatomopatologiche non specifiche:danno della parete alveolare ,emorragia e edema alveolare ,formazione di membrane jaline,anche descritti focolai di infiltrati linfoidi interstiziali(LIP) • Si può associare a deposizione a livello polmonare di IC contenenti IgG ,C3,DNA

35. Polmonite lupica acuta 3 • Risponde a dosi intermedie di steroidi • Se inefficacia dei glucocorticoidi associare azatioprina • In casi refrattari di polmonite lupica fulminante associare Plasmaferesi • Mortalità comunque elevata

36. Polmonite lupica cronica (fibrotica) 1 • Incidenza 0-9 % dei Les • Dispnea cronica+infiltrati interstiziali • Riportata associazione con anti-Ro (SSA) • Pattern restrittivo(Riduzione dei vol.polm.e DLCo ) • HR-CT metodica sensibile permette diagnosi in asintomatici,in Rx standard del torace negativo.im PFR dubbie o negative

37. Polmonite lupica cronica (fibrotica) 2 • In LES d.d. di infiltrati polm. interst. diffusi va posta con infezioni e altre fibrosi polm. • BAL strumento di d.d..(interstiziopatia infettiva o non,tramite colture),linfocitaria o neutrofila,(fibrosi p.idiopatica e asbestosi:neutrofila;CD4+ (sarcoidosi) o CD8+(polmonite da ipersensibilità) • Nelle fasi precoci della p.interst.cr. da LES prevalenza di CD8+e NK,a processo fibrotico evoluto prevalenza di neutrofili

38. Polmonite lupica cronica (fibrotica) 3 • Prognosi severa • Risposta ai glucocorticoidi limitata come nella fibrosi idiopatica • Non dati conclusivi su terapia immunosoppressiva o plasmaferesi, da sole o in associazione

39. Emorragia alveolare diffusa • Può essere considerata una manifestazione di polmonite lupica acuta • Può essere manifestazione iniziale di LES nell’11-20 % dei casi • Emottisi sintomo principale ma presente al ricovero solo nel 50% dei paz. • Nell’80% concomita nefropatia lupica • Può complicare l’uso di anticoagulanti orali in LES e sindrome da antifosfolipidi

40. Emorragia alveolare diffusa 2 • BAL: emazie libere o all’interno di macrofagi .La presenza di emosiderina indica emorragia >48 ore • Mortalità circa 50%,anche più se sovrinfezione. • Terapia: Alte dosi di prednisolone (15 mg/Kg/die )e.v. per 3 gg.;la plasmaferesi non migliora sopravvivenza;la ciclofosfamide la peggiora

41. Ipertensione polmonare1 • Dispnea con lieve ipossia • Rx Torace quasi normale • Si associa il fenomeno di Raynaud • Pattern restrittivo alle PFR,con< DLCo • Prognosi dell’ipertensione polm.primaria o associata a LES o ad altre m.Autoimmuni sistemiche è severa.

42. Ipertensione polmonare 2 • Come nell’ip.polm.da AR scarsa risposta a vasodilatatori convenzionali • Nuove prospettive aperte da Epoprostenol in infusione continua e.v.:miglioramento della sintomatologia ,< della pressione in arteria polm.e < delle resistenze polm.

43. Malattia tromboembolica 1 • Il LES è la m.autoimmune che più frequentemente si associa alla sdr.da anticorpi antifosfolipidi(APLA)secondaria. • APLA presenti nel 41 % dei Les. • In questi pazienti frequente LAC, Ig diversa da APLA • APLA e LAC sono in grado di provocare trombosi arteriose e venose

44. Malattia tromboembolica 2 • La frequenza di interessamento polm. è simile in LES con e senza APLA,ma i quadri clinici differiscono • Nei paz.con LES e APLA predominano le alterazioni di tipo tromboembolico:occlusione multipla dei piccoli vasi(considerare però la possibilità di microembolie dagli arti inferiori data la frequenza di TVP,anche senza sintomi acuti di embolia polm. e con sviluppo di ipertensione polmonare),perciò in LES con dispnea ingravescente e segni di cuore polm.valutare APLA E LAC.

45. Malattia tromboembolica 3 • Terapia delle complicanze tromboemboliche in paz.con LES e APLA:in fase acuta Agenti trombolitici. • Prevenzione primaria e secondaria con eparina e anticoagulanti orali • Il PT-I.N.R.va mantenuto tra 3 e 3,5

46. Malattia tromboembolica 4 Altre manifestazioni cliniche associate a LES+sdr da APLA sono un quadro acuto simile a ARDS o emorragie polmonari.Quest’ultime in relazione alla piastrinopenia o al trattamento anticoagulante

47. Interessamento polm. secondario • - a terapia farmacologica(infezioni facilitate da CS,IS) • -a terapia anticoagulante(emorragie polm. in LES+APLA

48. Interessamento polm. secondario:infezioni polm. 1 • Da BATTERI • MICETI • VIRUS • PROTOZOI, sia per la terapia, sia per deficit di chemiotassi ,fagocitosi dei neutrofili e dei macrofagi alveolari in assenza di terapia

49. Interessamento polm. secondario:infezioni polm. 2 • Rischio di severe infezioni da Streptococcus Pneumoniae,da Staphylococcus Aureus ,da Gram- • I glucocorticoidi mascherano la risposta febbrile:infezioni ad insorgenza subdola.L’eziologia infettiva va sempre tenuta presente fino a incontovertibile dimostrazione di assenza di infezione. • Avvalersi perciò di Broncoscopia con BAL+es,colturali e eventualmente di piopsia polmonare trans-bronchiale • In attesa dei risultati indicata terapia antibiotica empirica

50. Sclerosi Sistemica(SSc) • Ipertensione polmonare(complica il decorso della variante limitata ,anche in assenza di fibrosi polmonare) • Fibrosi polmonare(predilige sia i paz.con variante limitata sia con variante diffusa di sclerodermia)