GLİKOKORTİKOİDLER

1. GLİKOKORTİKOİDLER AHMET AKÇAY

2. Adrenal korteksten sentez edilen analoglardır • Kortizol (Hidrokortizon) • Kortizon • Kortikosteron

3. 4 halkalı 21 karbonludur

4. Metabolizma ve atılım • Dolaşımdaki kortizolün %90’dan fazlası plasma proteinlerine bağlanır. • Kortizol: Kortikosteroid bağlayan globulin transkortine yüksek afineteyle bağlanırken albumine düşük oranda bağlanır • İdrarla atılmadan önce %98 den fazlası karaciğerden oksidasyon ve glikuronil transferaz ile metabolize olur

5. Uygulama yolu ve emilim • Hem doğal hem sentetik steroidler lipofilik bileşiklerdir • Oral, IV, SC ve topikal uygulama ile emilim olur

6. İnhale steroidlerin lokal ve sistemik aktivitesi • Oral steroidlere göre inhale steroidlerin mukozal steroid resöptörlerine bağlanma kapasitesi daha yüksektir • Plasma yarılanma ömrü önemlidir • DPI yolu (Diskus) MDI (Basınçlı ölçülü doz, inhaler) ye göre daha etkilidir

7. MDI formu • Yarıdan fazlası ağız ve farinkste depolanır • Akciğerlere %10-20’si ulaşır

8. Metod • Spaser ve ağız çalkalanmayla inhale steroidlerin oral depolanması %90’a kadar azalır

9. Oral bioyararlanım

10. Moleküler biyoloji • Serbest steroid plasma membranını geçer ve steroid resöpterlerine bağlanır • Steroid resöptörleri nükleer resöptör ailesi (österojen, testeron ve progesteron bağlayan) üyesidir. • Steroidin resöptörle ilişkisinden sonra steroid resöptör kompleksinden sıcak şok proteinlerinin (Heat shock protein) ayrılmasıyla steroid resöptör kompleksi ortaya çıkar. • Bu steroid resöptör kompleksi nükleusa ilerler

11. Bu kompleks fosforilasyona uğrar ve nükleus içine transloke olur ve çeşitli genlerin aktivasyonuna neden olur • Spesifik glikokortikoid cevap elementine (Glikokortikoid responce element, GRE) dimerle bağlanarak reseptörü işgal eder • Bu dimerler Zn ile ilişkili yapısal elementlerdir • Glikokortikoid cevap elementine glikokortikoid resöptör kompleksinin bağlanması RNA polimeraz aktivasyonu yapar • Ortaya çıkan kopyadan (transkript) yeni protein oluşur • Steroid reseptörleri yeniden oluşur

13. Steroidlerin gen düzenlenmesinde moleküler mekanizmalar • Steroid resöptör kompleksi direkt ve indirekt olarak gen transkripsiyonunu düzenler • Glikokortikoid cevap elementine bağlanmayla transaktivasyon olur ve gen ekspresyonunu etkiler • İnflamatuar genlerin ekspresyonunun süpresyonu birkaç mekanizmayla olur • Direkt olarak inflamasyon yapan hedef genin süpresyonu • İndirek mekanizmasıyla gen ekspresyon süpresyonu

14. Direkt etkiyle inflamatuar gen baskılanması • GRE (glikokortikoid cevap elementi) glikokortikoid-reseptör kompleksinin bağlanması hedef genin promoterlerinde GRE’in negatif etkisiyle inflamatuar gen ekspresyonu süprese olur

15. Direkt negatif etki

16. İndirekt • GR-glikokortikoid kompleksi çeşitli traskripsiyonu aktive eden faktörlere (Aktivatör protein-1, AP-1, cevap elementini bağlayan protein (CREP) octamer bağlayan protein-1, OCT-1, nükleer faktör İL-6 (NF-IL-6), transkripsiyon aktivatör protein (STAT)) bağlanarak transkripsiyonu engeller

17. Transkripsiyonu aktive eden faktörlere bağlanarak bloke eder ve inflamatuar gen transkripsiyonunu engeller ve steroidlerin indirekt inhibitör etkisi ortaya çıkar.

18. Gen transkripsiyonunda steroidlerin indirekt inhibitör etkisi nükleer faktör kappa B (NfkB) indüksiyonuyla sonuçlanır) • Gen transkripsiyonuna steroidlerin indirekt inhibitör etkisi hedef gen mRNA destabilizasyonuyla sonuçlanır

20. Transkripsiyon steroidlerin bazı yan etkilerinden sorumlu olabilir

23. Glikokortikoid rezistansı • Steroidler için resöptör afinitesi • Glikokortikoid resöptör elementine bağlanma • Transkripsiyon faktörüyle veya posttranskripsiyon bulgular ile steroid resöptör kompleksiyle etkileşimi • Steroidlere bağlı cevabın sitokinlerle inhibisyonu

24. Arişidonik asit metabolizması • Yağ asididir • Fosfolipid membranlarda depolanır • Lökotrien ve fosfolipid prekürsörüdür • Antiinflamatuarlar arişidonik asit metobolitlerini inhibe eder • Siklooksikenez inhibisyonu yapar

25. B2 agonistlere etki • B2 agonistlerin devamlı kullanılması taşiflaksi; dezentizasyon yapar • Steroidler B2 resöptör sayısını ve bağlama kabiliyetini artırır • Dramatik olarak B2 cevabı artar • B2 adenoresöptör gen transkripsiyonu ve B2 adrenoresöptör promoterinde steroid cevap elementine bağlanmayı artırır

27. HÜCRESEL VE MOLEKÜLER MEKANİZMALAR

28. İnflamatuar hücrelerin üretimine glikokortikoidlerin etkileri • Bazofil, eozinofil ve monositlerin dolaşımdaki sayılarını %20 azaltır • CD4 azaltır • CD8 sayısını değiştirmez • Akut steroid uygulanması NK sayısını değiştirmez • Lökosit sayısındaki değişiklikler 4-6 saat içinde başlar ve 24-48 saat devam eder

29. Nötrofiller • Dolaşımda nötrofil sayısını artırır • Yaşam sürelerini uzatır • Kemik iliğinde nötrofil sayılarını artırır

30. Eozinofiller • IL-5 önemli eozinofilik faktördür ve kemik iliğinden eozinofil yapılmasını artırır • Glikokortikoid akciğerlerden salınan IL-5 salınımını azaltır • İnhale steroidler akciğere eozinofil göçünü önler, antijenle karşılaşmayla dolaşımda eozinofil artışını engeller

31. İntranazal glikokortikoidler allerjik rinitli hastalarda allerjen mevsimi sırasında eozinoillerin kanda artışını inhibe eder, kemik iliği eozinofil cevabını azaltır • Eozinofil yaşam süresini artıran IL-3, IL-5 ve GM-CSF oluşumunu inhibe ederler • Çalışmalarda steroidler allerjik reaksiyonlarda ortaya çıkan sitokin artışını inhibe eder

32. Bazofiller • Bazofillerde azaltıcı etki eozinofillere benzer • Astım ve kollojen vasküler hastalıklarda dolaşımdaki bazofil sayısında azaltıcı etki kronik olarak devam etmez

33. Mast hücreleri • ACTH veya kortizon konnektif doku mast hücre sayısını azaltır • Bazı çalışmalarda oral steroidlerin ciltteki mast hücrelerini değiştirmediğini göstermiştir • İnhale steroidler bronşial biobsi ve BAL da mast hücre sayısını azaltabilir • Nazal steroidlerin 1-4 hafta kullanılması nazal biobside mast hücre sayısını azaltmadığı ancak 1 haftalık tedavi ile bile mast hücre histamin içeriğinin azaldığı gösterilmiştir

34. Allerjenle maruziyet sonrası mast hücre sayısı 50 kat artar • Allerjen mevsimi öncesi ve sırasında steroid tedavisi ile mast hücre sayısının artışı inhibe olur • Allerjenle mast hücre göçünü baskılar

35. 3 haftalık lokal olarak cilde uygulanan steroid mast hücre sayısını azaltmamıştır ve içindeki histamin miktarına etkisi de azdır • Ciltte lokal steroide bağlı mast hücre sayısı azalması ve histamin içeriği azalması steroidn toksik etkisine bağlıdır • Yüksek doz steroidler ürtikeria pigmentozada gibi mast hücre disfonksiyonuyla giden hastalıklarda başarılı sonuçlarından dolayı kötüye kullanılmaktadır • Uzun oral steroid tedavi bile allerjene cilt testini bile etkilemediğinden yüksek etkili topikal steroid kullanımını kısıtlamaktadır.

36. Allerjik inflamasyondaki steroidlerin etkisi • Mukozal mast hücrelerinin azaltılması allerjene akut cevabı azaltabilir • Mast hücre degranülasyonu insanlarda steroidlerle inhibe edilemez • Steroidlerin akut fazda etkili olamamasının nedenini açıklayabilir

37. Bazofiller • Bazofillerin Ig E’ye bağlı degranülasyonu steroidlere duyarlıdır • Kronik steroid alımında bu inhibitör etkiye rezistans gelişir

38. Eozinofillerin apoptozisine neden olarak yaşam sürelerini kısaltarak allerjik inflamasyonda eozinofillerde azalmasından sorumlu olabilir • Steroidler eozinofil kemotaksisi, adezyonu ve degranülasyonu inhibe edemez

39. Lenfositler • Dolaşan lenfosit sayısını azaltır • Ig seviyelerine etkisi hafiftir • B hücre aktivasyonunu inhibe eder • Yüksek doz steroidler Ig G ve Ig M seviyesini azaltırken IgE seviyesini hafif artırır • Rinitli hastaların tedavisinde mevsimsel IgE artışını inhibe eder • IgE ve IgG resöptörlerini inhibe eder

40. Monosit, Makrofaj ve Dendritik hücreler • Makrofajlar inflamatuar mediatörleri salar (Lizozim, kollejenaz, elastaz, plasminojen aktiatör) • Kanda monosit sayısını azaltır, monositler üzerindeki Fc resöptörlerini azaltır • Fagositik hücreler üzerinde stimilatör etki yapar • Steroidler apoptozise ugramış eozinofiller ve nötrofillerin fagositozunu artırır • APC sayısını azaltabilir

41. Endotel adezyon ve Transendotelyal migrasyon • Çeşitli adezyon molekülleri lökositlerin toplanmasını sağlar ve bunlar selektin ve integrinlerdir • İntegrinler lökosit adezyonu sağlar • İntegrinler eozinofil ve lenfositlerin bağlanmasından sorumludur ve steroidlerle inhibe olur

42. Mukozal yüzeyde Lökositlerin Lokalizasyonu • Eozinofil ve bazofil yaşam sürelerini azaltırlar

43. Kan damarları • Astmatiklerde permaibilite artışını azaltır • Damarlardaki endotel histamin resöptörlerini azaltır • Endotel nitrik asit oksidaz ekspresyonu azaltır

44. Havayolu epiteli • Havayolu epiteli çevresel stimuluslara karşı bariyer oluşturur, ion transportu ve havayolu sekresyonunu hareket ettirir • Epitel hücrelerinden oluşturulan sitokinler ve faktörler (IL-1,6,8,11, TNF-alfa, GM-CSF ve kemokinler • Epitel sitokin üretiminin inhibisyonu ile inflamatuar hücre aktivasyonu ve inflamatuar mediatör oluşumunu engeller • Astım atağı sırasında bronkore ve mukus sekresyonu süpresyonu olur. • Havayolu sekresyon artışı kısmen az bilinir

45. Doku tamiri • Uzun süreli steroid uygulanması yara iyileşmesini geciktirir ve yara komplikasyonlarına neden olabilir • Steroid etki bölgeleri • Eksudasyon ve hücre toplanma fazı • Toplanan hücrelerin aktivasyonu ve proliferasyonu • Anjiogenezis • Fibroplasia ve tamir oluşumu

46. Antijen sunumu • Oral steroidler akut faz cevabında mediatörlerin ortaya çıkmasını özellikle mast hücre mediatörleri histamin ve PGD2 inhibe etmede yetersizdir • Ancak geç faz mediatörlerini inhibe eder • Topikal steroidlerin 1 hafta veya daha fazla sürede kullanılması akut faz cevabını inhibe eder

47. KLİNİK BİLİM

48. AKUT ASTIMDA KULLANIMI • Oral veya İV steroid kullanımıyla • Akciğer fonksiyonlarını iyileştirir • PaO2 seviyesi artması • Hışıltıyı azaltır • Relapsları azaltır

49. Astım şiddetine göre uygulama yolu ve dozu ampirik olarak başlanır • 0.5,1,2 mg prednizolon ile aynı etki görülmüştür • Tavsiye edilen prednizon, prednizolon ve metilprednizolon 1 MG/KG/doz 6 saatte bir 48 saat ve daha sonra 1-2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) 2 dozda PEF en yi beklenen PEF değeri %70 oluncaya kadar verilmesi tavsiye edilir

50. ORAL-IV • Oral ve İV steroid tedavisi arasında fark yoktur • Hipoksi nedeniyle yüksek akımlı oksijen gereken ciddi resp distresli hastalarda İV steroid tedavisine adaydır • İV tedavide metilprednizolon tercih edilir çünkü hidrokortikozonun daha az minerokortikoid etkisi vardır • Eğer klinik indikasyon varsa tedaviyi kesmeden önce 2-4 gün sabah tek doz 1 mg/kg dozunda devam edilebilir