LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA

1. LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA 2010/2011

2. Liberação Paramétrica Histórico Como tudo, a liberação paramétrica surgiu da necessidade de se fortalecer a garantia do processo via estudo das demandas, tendências, e, do entendimento de que quanto mais aplicamos a ciência, a tecnologia (C&T) e ferramentas de controle do processo de fabricação, na mesma proporção, e, em direção contrária, nós temos a contraposição na forma de confiabilidade e robustecimento do processo.

3. LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA Definição European Organization for Quality “O sistema de Liberação Paramétrica deve dar a garantia de que o produto possui a qualidade planejada baseada nas informações adquiridas durante o processo de industrial e em conformidade com as Boas Práticas de Fabricação” Pharmaceutical Inspection Convention, 2004, p.1

4. LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA Objetivo Eliminar os testes de esterilidade rotineiros para produto acabado, enfase no processo de fabricação, com um abrangente, completo e robusto estudo de validação que garanta segurança microbiológica. • O FDA vem aprovando a liberação paramétrica há aproximadamente 20 anos (Wilson, 1998, p. 487)

5. LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA Aplicação Na liberação de lotes deprodutoscom esterilização terminal baseada na conformidade dos parametros críticos de esterilização, sem a realização de teste de esterilidade. • USP 27/National Formulary 22 - 2004

6. Objetivos do Projeto Liberação Paramétrica • Promover e disseminar o conceito e o conhecimento sobre o tema via educação técnica com cursos de informação e formação • Discutir com o orgão regulador formas de internalizar a discussão técnica com vistas a regulamentação da prática • Criar condições para o desenvolvimento, implantação e monitoramento da Liberação Paramétrica no Brasil • Propor seja escrito um capitulo de Liberação Paramétrica à Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia Brasileira e s c o p o g e r a l

7. O início... A pergunta... • O ensaio de esterilidade garante que por sí só que um lote de produto esteja estéril ?

8. A resposta.. • O ensaio de esterilidade negativo ou sem crescimento de microrganismos ‘não garante por si só’ que um lote esteja estéril’.

9. CONTEXTUALIZAÇÃO “O ensaio de esterilidade aplicado ao produto deve ser considerado como a ultima de uma série de medidas de controle, através do qual é garantida a esterilidade. O resultado do ensaio somente pode ser interpretado em conjunto com os registros sobre as condições ambientais e os registros relativos à fabricação do lote”.

10. As limitações do teste de esterilidade São: • Procedimentais- O teste só recupera um espectro limitado de bacterias, fungos e leveduras • Probabilisticas- Estatisticamente tem-se que não é possivel detectar pequenos níveis de contaminação por mais que se aumente as quantidades de amostras

11. Extremófilas?Hipertermófilas, Arqueobactérias uma não Existem evidencias de que em muitas situações de carencia de nutrientes, radiação UV, carbono e a temperaturas entre (-)15 a (+)115C, nada do que existe isoladamente disponível em nível de garantia de esterilização, daria segurança absoluta ao processo de esterilização, o que nos leva a concluir que a autoclavação tende a ser (aliás é…) uma das etapas importantes no processo de garantia da esterilidade do produto, e não a única.

12. Indicadores biológicos.. • Até se adquirir experiencia, via acreditação do processo de fabricação, aconselha-se o uso de indicadores biológicos para acompanhamento de cada ciclo de esterilização.

13. Ciência e Consciencia No Processo - Visão Hierarquisada - • Serviços Ordinários • Serviços Semicriticos • Serviços Críticos

14. P R I N C I P A S Principais Atributos A T R I B U T O S • Amplifica o conceito que Qualidade se constrói ao longo do processo de fabricação • Elimina o teste de esterilidade para liberação do produto acabado, quarentena, espaços de armazenagem, materiais de testes e amostras mediante processo validado

15. P R I N C I P A S Principais Atributos A T R I B U T O S • O produto pode ser liberado assim que a revisão dos dados do processo ofereça seguridade, aceitabilidade e aprovação. • Redução do tempo de aproximadamente duas semanas para liberação do produto.

16. P R I N C I P A S Segurança do Produto Acabado A T R I B U T O S Em termos probabilisticos provê de maior margem de proteção o consumidor com relação ao teste de esterilidade propriamente dito.

17. F E R R A M E N T A S P R E S S U P O S T O S P R I N C I P I O S

18. Princípios e Pressupostos • Processo de esterilização bem conhecido e entendido U.S.P. • Parametros físicos de processo bem definidos, previsíveis e mensuráveis U.S.P. • Letalidade do ciclo microbiologicamente validado através de uso apropriado de indicadores biológicos U.S.P. • Controle absoluto do processo de esterilização, bem documentado e com o dados de validação. U.S.P.

19. Princípios e Pressupostos General Requirements • CGMP implantada e de alto nível • Ativismo Técnico/Profissional • Comissão de Auto Inspeção regulamentada e atuante

20. Questões a Considerar • A falha de um parâmetro de processo crítico para um determinado grupo assegura a rejeição do lote e não há prova adicional que possa reformar esta rejeição. • Tratamento de situações atípicas e resultados fora dos limites. • Os custos para uma extensiva validação de uma série de elementos e PCCs.

21. Esterilizar Destruir ou remover todas as formas de vida microbiana capaz de se desenvolver em ambiente considerado, através de processos fisicos (fisico-mecanicos) ou quimicos

22. Esterilidade É a incapacidade de desenvolvimento de formas sobreviventes ao processo de esterilização durante a conservação e utilização do produto

23. Manutenção do Nível de Esterilidade Garantir o prolongamento da vida útil do produto e depende das operações de pré esterilização, esterilização e pós esterilização.

24. Agentes Esterilizantes e Principais Produtos Agentes da esterilização: o calor, a filtração, a radiação, o ETO, outros… A escolha do método Procurar adequar o método compatível com o produto, depende da natureza e da carga microbiana inicialmente presente ao ítem considerado São Produtos: farmacêuticos, médico- hospitalares e alimentícios

25. Indicadores Biológicos: Definições e Uso É uma unidade que contém um tipo especifico de MO, com cc conhecida, resistente ao agente e que obedece a uma taxa de morte previsivel quando exposto a determinados parametros. Assegurar o nível de esterilidade do processo Monitorar os ciclos de autoclavação, garantindo o processo de esterilização e estabelecendo as bases da revalidação

26. PORQUE ? Além de monitorarmos momento a momento o que fazemos, temos que caracterizar muito bem os pontos frios do processo. Conhecer a taxonomia do ecosistema residente

27. A escolha do indicador biológico Labilidade da molécula ativa e/ou seus coadjuvantes/veiculos Resistência da Embalagem Geobacillus Sthearotermophilus ((Bacillus Atrophaeus))

28. Garantia de Esterilidade O processo de Garantia da Esterilidade inclui: Todos os Colaboradores O desenho e Controle do Produto O controle da biocarga (material, componentes auxiliares e ambiente) A segregação de produtos esterilizados e não esterilizados Processo de liberação

29. Garantia de Esterilidade Fundamental a formação do Comitê G.E. Farmacêuticos microbiologistas, tecnologos, engenheiros que conheçam automação Experiência comprovada em fabricação e processos esterilização Senioridade, competência, bagagem, autoridade Cada qual entender qual o seu papel

30. Controle do Produto Validação do Processo de manufatura Revisão no processo Controle de Mudanças (CM) – toda e qualquer mudança terap que ser documentada. Críticos - água, ar, vapor, calor, mudança de projeto de/do produto

31. Controle da Biocarga Pré Ter controle da Biocarga do produto antes da esterilização Valorizar o controle ambiental Atenção para os detalhes como frequência de limpeza, deslocamento/descolamento de biofilme, etc…

32. Controle do Processo Definir e controlar o tempo entre a manipulação e a esterilização Controle microbiologico dos sistemas de envase e o contato com a solução Garantir a execução dos POPs vigentes para desenho do produto, limpeza, sanitização, manutenção preventiva (Controle de Mudanças)

33. Controle do Processo Controle dos Sistemas de Produção Ex: Preparação Ex: Filtração Ex: Processo de Esterilização

34. Processo de Liberação do Produto nível apropriado de autoridade Todos os itens que seguem devem ser confirmados a um antes da recomendação para a liberação do produto acabado

35. Processo de Liberação do Produto A recomendação para a Liberação do Produto acabado deve certificar: • detalhes da integridade do produto e cumprimento das especificações • todos os critérios microbiológicos de esterilização devem estar atendidos e garantidos ….. ….. …..

36. Processo de Liberação do Produto Reconciliação qualitativa e quantitativa total do produto esterilizado Registro do ciclo de esterilização revisado e aprovado pela produção

37. Processo de Liberação do Produto Confirmação pela GQ de que os registros dos ciclos de esterilização estão dentro da especificação, além da produção No caso de ocorrência de um ciclo fora das especificações, a recomendação de liberação será dada pelo Comitê de Garantia de Esterilidade

38. Portões de Fechamento • Em grande parte hoje o teste de esterilidade serve para minimizar as possibilidades de se ter uma mistura entre produto esterilizado e não esterilizado • Sabemos, entretanto, que preferentemente este expediente deve acontecer em função da organização da logistica interna e na definição precisa do fluxo

39. Portões de Fechamento: Atributos Ser unidirecional, progressivo, sem contra fluxos, ter barreiras físicas como ‘cercas’, portões e ‘cancelas’ de sentido único, e sistemas redundantes

40. Portões de Fechamento: Necessidades Rigorosa reconciliação do lote indicando quantidade e razão para cada unidade removida do lote Garantir que não haja retorno inadvertido de amostras para o lote Ex: amostras para biocargas (laboratório) antes da esterilização, amostras de MKT, retrabalho, etc

41. Ferramentas Mínimas de Análise e Controle a Utilizar

42. Análise de Efeito e Modo de Falha Risco no Processo FMEA – Failure Mode And Effect Analisys Modelo matemático gradualista que visa detecção, via análise, de falhas potenciais, no projeto do produto ou do processo.

43. Análise de Risco e Pontos Críticos de Controle É a análise documentada do processo para identificar PCCs e proporcionar detalhes para os métodos de controle e as tolerancias definidas (Definition of Pharmaceutical Inspection Convention, 2004.p2) Risco Humano HACCP - Hazard Analisys and Critical Control Points

44. Resultados fora de Especificação É o que não está de acordo com os critérios de aprovação de um determinado teste

45. Principais Condicionadores de RFE • - informações conflitantes entre os Manuais e os procedimentos aplicados • - manutenção de um programa ineficiente de validação do processo • - condução de retestes multiplos sem ponto final definido • - falta de validação do método

46. Avaliação de resultados fora de especificação Realizar estudos de caso transformando o erro em ferramenta de acerto

47. Resultados Fora de Especificação É a principal causa das cartas de advertencia emitidas pelo FDA

48. Referências • USP 28/NF23. 2005; • Annex 17 – EU Guide to Good Manufacturing Practive – 2001 • Guidance on Parametric release – Pharmaceutical Inpection Cooperation Scheme(PIC/S) – HPFB Inspectorate 2001

49. Referências • Note for guidance on Parametric Release –EMEA (The EuropeanAgency for the Evaluation of medicinal Product) 2001 • Disposicion 2819/2004 – Buenas Practicas de Fabricación para elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos Argentina 2004

50. Referências • Norma Brasileira ABNT NBR 15245:2005 32 páginas, primeira edição 29.07.2005 e válida a partir de 29.08.2005 Produtos para Saúde. • Medical Devices-Validation and routine control of ethilene oxide esterilization • USA- USP, o método já é aplicado (FDA) • CEE - Pharmaceutical Inspection Convention 2004, p.1 • RDC17(abril de 2010) • CP 29 (abril de 2010)