Organozinnverbindungen in verbrauchernahen Produkten und Lebensmitteln

1. Organozinnverbindungen in verbrauchernahen Produktenund Lebensmitteln Artikel des Bundesinstituts für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin Umweltmed Forsch Prax 5 (2) 67 – 77 (2000)

2. Organozinnverbindungen (OZV) • Hintergrund / Problematik • Studienlage zur Toxizität versch. OZV • Einsatz und Wirkung von OZV • Schlussfolgerung

3. Hintergrund • Pressemeldungen: „Tributylzinn als Biozid in Radlerhosen“ „Dibutylzinn in Fußballtrikots“ • Problematik von Organozinnverbindungen seit langem bekannt • Erste Studien bereits 1958

4. Hintergrund • Verwendung von OZV: • Antifouling-Farben für Schiffsrümpfe: Hohe Konzentrationen in Hafen- und Werftgewässern, aber auch im Sediment und in Grundbausteinen von Ökosystemen • Häufig: Stabilisatoren gegen Licht/Hitze und Katalysatoren in Kunststoffen und anderen Polymeren, Glasvergütung und -beschichtung • Pflanzenschutz, Holzschutz (seit 90er Jahren nicht mehr in D), Materialschutz (Textilien, Leder, Kunststoffe, Klebstoffe, Dispersionsfarben etc.), Desinfektion

5. Problematik • Toxikologische Bewertungen problematisch, da unterschiedliche Wirkprofile der OZV • Exposition der Verbraucher schwer einzuschätzen, da Expositionsvielfalt sehr groß

6. Merci – die große Vielfalt Tetrabutylzinn (TTBT) Tri-n-butylzinnchlorid (TBTC) Di-n-butyl(3-hydroxybutyl)zinnchlorid (T3OH) Di-n-butyl(3-carboxypropyl)zinnchlorid (TCOOH) Di-n-butyl(3-oxybutyl)zinnchlorid (T3CO) Diphenylzinndichlorid (DPTC) n-Butylzinntrichlorid (MBTC) n-Butyl(3-carboxybutyl)zinnchlorid (DCOOH) Dioctylzinn (DOT) Triphenylzinnchlorid (TPTC) Diphenylzinndichlorid (DPTC) ...............

7. Toxische EffekteTBT • Oral: Akute neurale und renale Schäden • Ratten: • Leberzellnekrosen, entzündl. Veränderungen der Gallenwege, mikrozytäre Anämie, Abnahme peripherer Lymphozyten • Mehrmalige Applikation: Effekte auf Körpergewicht, Gallengänge, Leber, Nieren, hämatologisches System und versch. endokrine Organe

8. Toxische EffekteTBT • Deutl. Effekte auf Gewicht und Morphologie lymphatischer Organe (Thymusatrophie mit Abnahme kortikaler Thymozyten, Lymphozytenzahl, Serum-Immunglobulin-Spiegel und spezifischer inmmunologischer Funktionen Signifikanter immunotoxischer Effekt!

9. Diverse ToxizitätsstudienTBT • Penninks (1993): Kein Nachweis einer Akkumulation von TBT • Stridth et al. (1999): • In vivo: Vielfache Effekte auf Zellebene, genauer Grund für Zelltod ungeklärt • In vitro: TBT in geringen Konzentrationen weniger direkt zytotoxisch, aber Apoptose-induzierend!

10. Funahashi et al. (1980): Kurzzeit-Studien zeigten Rückgang des Thymus- und Milzgewichtes • Krajnc et al. (1984): • Abnahme von Insulin-, TSH- und T4-, Zunahme von LH-Serumspiegeln • Abnahme TSH-produzierender Zellen in Hypophyse • Zunahme der LH-produzierenden Zellen • Abflachung des Schilddrüsenepithels • Auch hier wieder immunotoxischer Effekt feststellbar

11. Diverse ToxizitätsstudienTBT • Vos et al. (1984): • Deutlich verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Ovalbumin und Tuberkulin • Geringere Resistenz gegenüber Trichinen und Listerien während Applikation mit TBTO über 6 Wochen

12. Diverse ToxizitätsstudienTBT • Vos et al. (1990): • Bei 50 ppm TBTO kein Effekt auf Körpergewicht • Aber: Resistenz gegenüber Trichinen signifikant beeinträchtigt • Bei älteren Ratten Effekt geringer

13. Diverse ToxizitätsstudienTBT • Von Webster et al. (1990): • Komibinierte chronische Toxizitäts-/Kanzerogenitätsstudie mit TBTO • Inzidenz benigner Hypophysentumore signifikant bei 0,5 und 50 ppm erhöht • Bei 50 ppm Induktion von Phäochromozytomen der Nebenniere und Adenomen der Nebenschilddrüse • Tumore der Nebennierenrinde erniedrigt • Niedrige, nicht-dosisbezogene Inzidenz an Pankreaskarzinomen • Problematisch: Hohe Spontaninzidenzen, Fehlen einer Dosis-Effekt-Beziehung → kein Nachweis eines gentoxischen Potenzials von TBTO

14. Diverse ToxizitätsstudienDBT und andere Diorganozinn- und Monoorganozinnverbindungen • Akute orale Toxizität (LD 50) • DBTC: 58 – 219 mg/kg KG • DBTO: 164 – 683 mg/kg KG • TBTO: 112 – 194 mg/kg KG • Eliminations-HWZ versch. Organe mehrere Tage

15. Diverse ToxizitätsstudienDBT und andere Diorganozinn- und Monoorganozinnverbindungen • Kanzerogene Wirkung: • DBTAcetat: Uterus-Neoplasien u. hepatozelluläre Adenome in weibl. Mäusen sowie hepatzelluläre Adenome und Karzinome in männl. Mäusen • Aber: Versch. Unzulänglichkeiten in diesen Studien lassen keine sichere Bewertung zu. In vivo kann ein gentoxisches Potenzial nicht belegt werden. • Teratogene Wirkung kann nicht ausgeschlossen werden für DBT-Verb. (Lippenspalten, Ankyloglossie, Missbildungen des Schädels etc. wurden beobachtet) • Penninks et al. (1990): Thymusatrophie streng von der Länge der Alkylkette abhängig

16. Diverse Toxizitätsstudien • n-Octylzinnverbindungen • Niedrige Dosen: keine erhöhte Tumorrate • Hohe Dosen: signifikant höhere Inzidenz an Thymus-Lymphomen • In vivo: Kein gentoxisches Potenzial, kein erhöhtes teratogenes Risiko

17. Diverse Toxizitätsstudien • Methylzinnverbindungen • Niere empfindlichstes Zielorgan • Wirkungen auf Immunsystem erst bei hohen Dosen • N-Dodecylzinnverbindungen • Bis zur höchsten Dosisrate keine Hinweise auf Schädigungen des lymphatischen Systems • Monoorganozinnverbindungen • Immuntoxizität spielt praktisch keine oder nur untergeordnete Rolle • Reduziertes Thymusgewicht bei hohen Dosen, Effekte auf Nieren bereits bei niedrigen Dosen

18. OZVin Pflanzenschutzmitteln • Fentin-acetat / Fentin-hyroxid (Triphenylzinn-Verbindungen) • Effekt ähnlich wie bei TBT: Hypophysentumore • Kein gentoxisches Potenzial • Signifikant erhöhte Inzidenz an Leydig-Zelladenomen • Gewichtsabnahme von Thymus und Milz, Reduktion der Leukozytenzahl

19. OZVin Pflanzenschutzmitteln • Diphenylzinn (DPT): nur begrenzt Informationen vorliegend • Fenbutatin-oxid • Höhere Dosen: alkal. Phosphatase i. S. erhöht, erhöhtes Hodengewicht, mikroskopisch jedoch o. B. • Keine kanzerogene Wirkung • Azocyclotin/Cyhexatin • Parenteraltoxisch (zunächst bei Elterntieren, in Laktationsphase auch bei Nachkommen) • Wurfgröße verringert, mehr Totgeburten, verzögerte Entwicklung • Kein Anhalt für immunotoxischen Effekt

20. OZV und hormonelle Wirkungen • TBT in Antifouling-Lackierungen an Schiffsrümpfen • Virilisierung → Sterilisierung weibl. Vorderkiemenschnecken bereits bei 1 ng Sn/l → Verschwinden ganzer Populationen einzelner Spezies (Fioroni et al. 1991) • Hemmt Cytochrom-abhängige Aromatase (Umwandlung Androstendion bzw. Testosteron → Östrogen gehemmt)

21. OZV und hormonelle Wirkungen • Wirkung auf Säuger kann derzeit nicht beurteilt werden, da in-vivo Untersuchungen an Säugern fehlen. Risiko für Virilisierung auch an Säugern kann nicht ausgeschlossen werden • Fungizid Fenarimol (strukturähnlich zu TPT): • verminderte Fertilität aufgrund gestörten Kopulationsverhaltens männl. Ratten. Bei Nachkommen noch stärkerer Effekt! • Verlängerte Tragedauer und vermehrt Geburtskomplikationen (Dystokie) sowie erhöhte Inzidenz an Totgeburten bei weibl. Ratten

22. OZV und hormonelle Wirkungen • Im Rahmen des Zulassungsverfahren für Pflanzenschutzmittel gehört die Bestimmung der Aromatase-Aktivität (weder in vivo noch in vitro!) zum Umfang der in den OECD-Richtlinien geforderten Untersuchungen!

23. OZV und hormonelle Wirkungen • Heidrich et al. (1999): Signifikante und dosisabhängige Hemmung der Cyt-P-450-Aromatase durch TBTC in humaner Placenta bzw. Gehirn • Notwendigkeit weiterer Studien (in vivo)

24. Nun wird es spannender...OZV in Textilien und anderen Bedarfsgegenständen mit Hautkontakt • Biozide Ausrüstung von Textilien • 3 Textilhilfsmittel, vermutlich TBT-Verb. • Materialschutz für Schwertextilien wie Abdeckplanen, Markisen, Zelte

25. Nun wird es spannender...OZV in Textilien und anderen Bedarfsgegenständen mit Hautkontakt • Bekleidungstextilien • Polsterung von Radlerhosen: Entwarnung, da geringe Belastung ; 1. Exposition höchste Dosis, danach abnehmend (Untersuchung von Schweiß-Testlösungen) • „Plusminus“ fragt: Leben Dortmund-Fans gefährlich? TBT in Fantrikots von Borussia Dortmund (wenn auch niedrige Konzentrationen)

26. Nun wird es spannender...OZV in Textilien und anderen Bedarfsgegenständen mit Hautkontakt • Intimhygieneartikel (ausländische Veröffentlichungen) • Binden, Slipeinlagen, Tampons, Windeln … geht das in die Hose? • Keine Angaben für deutschen Markt :o( • Ob analysierte Anteile mit Schleimhaut in Kontakt kamen, geht aus Daten nicht hervor... :o( • Niederländ. Studie: 69 Proben insgesamt, 8 positiv für DBT, 8 positiv für DOT, 2 positiv für TPT! (Gehalte zwischen 0,2 – 33 mg/kg. • Japanische Studie: Geschirr, Backpapier, Haushaltshandschuhe, Haushaltsschwämme, Zahnbürsten (Gehalt an TBT zwischen nicht nachweisbar – 230 mg/kg!)

27. Nun wird es unappetitlich...OZV in Lebensmitteln • MBT+DBT+TBT µg/kg Frischgewicht • Danziger Bucht • Flunder 316 • Hering 40 • Aal 188 • Ital. Küste • Thunfisch 62 – 230 • Ölhafen von Genua • Muscheln 2000 – 4000 Spaghetti Vongole in Genua ... buon appetito!

28. Fisch, ein gesundes Lebensmittel? • Verzehr von Fisch und im besonderen Maß von Muscheln kann einen bedeutsamen Anteil der Exposition des Verbrauchers ausmachen! • Bei Meerestieren aus Problemgewässern ist mit hohen Überschreitungen der TDI-Werte (tolerable daily intake) zu rechnen!

29. Fisch, ein gesundes Lebensmittel? • Aber: Gelegentlicher Verzehr selbst hoch kontaminierter Meerestiere gibt nach heutigem Kenntnisstand keinen Grund zur Besorgnis :o)

30. OZV in pflanzlichen Lebensmitteln • Höchstgrenzen in D für Fentin nur für Kartoffeln und Hopfen (des Deutschen liebste Grundnahrungsmittel, wen wundert's ...) • Nachweisbare Rückstände nur, wenn die Erzeugnisse direkt mitbehandelt werden

31. OZV in pflanzlichen Lebensmitteln • Aufnahmemengen (NEDI = National Estimated Daily Intakes) für Fentin, Fenbutatin-oxid bzw. Cyhexatin/Azocyclotin max. 65 % der geltenden ADI-Werte (acceptable daily intake).

32. Migration von OZV aus Kunststoffen • Bei Verwendung radioaktiv markierter DOT-Stabilisatoren wurden Migrationen in wässrigen Medien und in Fett festgestellt (Figge et al. 1979). • Durchschnittl. tägl. Aufnahme von aus Kunststoff herausgelösten DOT ca. 10 % des TDI-Wertes

33. Migration von OZV aus Kunststoffen • Nur geringe oder keine immunotoxische Potenz für aus Hart-PVC migrierende zinnorganische Verbindungen

34. Zusammenfassung • Stärkstes Augenmerk bei OZV liegt derzeit auf immunotoxischen Wirkungen

35. Zusammenfassung • Die Kettenlänge ist ein relevanter Faktor für die Immunotoxizität: OZV mit Alkylketten kürzer als 4 und länger als 8 sind deutlich geringer wirksam • Kombinationswirkungen können nicht ausgeschlossen werden

36. Schlussfolgerungen • Grunsätzlich kein Einsatz von TBT-Verbindungen in Bekleidung • Bedarfsgegenständen mit Hautkontakt: Kein Einsatz von TBT vonnöten • Biozidausrüstung von Textilien: Es stehen alternative Ersatzstoffe zur Verfügung. Verwendung sollte unterbunden werden

37. Schlussfolgerungen • 1989 Verbot von OZV-Lackierungen bei Schiffen unter 25 m Länge (seither allerdings keine Abnahme der OZV-Belastung in Nord- und Ostsee) • Verzehr von Fisch und Muscheln Hauptbelastungsquelle für TBTO, daher deutliche Verringerung der Verwendung von Antifoulinganstrichen von Schiffsrümpfen wünschenswert! • Förderung von Human-Biomonitoring zur quantitativen Erfassung von Personen oder Bevölkerungsgruppen für validere Gesamteinschätzung der Exposition ggf. vorteilhaft. Erste Ergebnisse aus USA vorhanden.