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肝硬化腹水的治疗指南 Guidelines on the management of ascites in cirrhosis

肝硬化腹水的治疗指南 Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut 2006;55;1-12. 1. 简介 2. 分类 3. 形成机制 4. 诊断 5. 治疗 6. 预后 7. 自发性细菌性腹膜炎（ SBP ）. 简介. 腹水是肝硬化的主要并发症之一，随访 10 年大约有 50 ％的肝硬化患者发生腹水。腹水的出现是肝硬化自然病程中的重要标志，一旦出现腹水， 2 年内的死亡率为 50 ％，需要考虑肝移植。

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肝硬化腹水的治疗指南 Guidelines on the management of ascites in cirrhosis

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  1. 肝硬化腹水的治疗指南Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006;55;1-12

  2. 1.简介 • 2.分类 • 3.形成机制 • 4.诊断 • 5.治疗 • 6.预后 • 7.自发性细菌性腹膜炎（SBP）

  3. 简介 • 腹水是肝硬化的主要并发症之一，随访10年大约有50％的肝硬化患者发生腹水。腹水的出现是肝硬化自然病程中的重要标志，一旦出现腹水，2年内的死亡率为50％，需要考虑肝移植。 • 75％腹水由肝硬化引起，其余的病因包括恶性肿瘤（10％）、心功能不全（3％）、结核（2％）、胰腺炎（1％）等。

  4. 分类 国际腹水协会（International ascites club） • 无并发症的腹水(uncomplicated ascites) • 难治性腹水(refractory ascites)

  5. 分类 • 无并发症的腹水 腹水没有感染，不伴肝肾综合征。 • 1级（轻度）。只在超声检查时发现腹水。 • 2级（中度）。腹水引起中度腹部对称性膨隆。 • 3级（重度）。腹水引起明显的腹部膨隆。

  6. 分类 • 难治性腹水 腹水不易纠正或治疗性腹腔穿刺后容易复发，内科治疗不能满意控制。 • 利尿剂耐药型腹水：对饮食限钠和强化利尿治疗（饮食钠限制在90mmol/d（相当于5.2g盐）以下，安体舒通400mg/d和速尿160mg/d至少一周）无效。 • 利尿剂难治型腹水：由于利尿剂导致的并发症限制了利尿剂有效剂量的应用，从而使腹水难以控制。

  7. 利尿剂导致的并发症 • 肝性脑病：排除其他诱发因素 • 肾功能损害：Scr上升大于1倍或Scr＞2mg/dL • 低钠血症：血钠下降＞10mmol/L，至＜125mmol/L • 低钾或高钾血症：血钾＜3mmol/L或＞6mmol/L

  8. 形成机制 • 腹水形成的机制有两个关键因素 • 门脉高压 • 水钠潴留 白蛋白×

  9. 门脉高压 • 门脉高压对腹水的形成至关重要。 • 肝静脉压力梯度（HVPG）＜12mmHg很少发生腹水，而门腔静脉分流降低了门脉压通常可使腹水缓解。

  10. 门脉高压的形成及作用 Disse间隙胶原沉积 肝窦毛细血管化 再生结节压迫 肝肾反射 门脉高压 静水压↑ 高动力循环 血管扩张、有效血容量不足 液体漏出到 周围间隙 RAAS激活，ADH↑ 肾血管收缩 水钠潴留 腹水

  11. 水钠潴留的病理生理 肝硬化 血管活性物质（NO、前列环素、胰高血糖素等） ↑ 系统性的血管扩张 有效血容量↓ 高动力循环（与体位有关） 肝肾反射 肾交感活性↑，RAAS激活 醛固酮↑或敏感性↑ 门脉高压 肾血管收缩、肾血流量↓ 钠重吸收↑ GFR↓ 水钠潴留 钠的滤过和分泌↓

  12. 白蛋白 • 窦内皮细胞形成多孔内皮，对几乎所有大分子包括血浆蛋白通透。跨肝窦胶体渗透压几乎是0。 • 内脏毛细血管孔是肝窦的1/50－1/100。微血管跨壁压为0.8-0.9（最大值的80－90％）。 • 胶体渗透压梯度的存在减弱了血浆蛋白含量对跨微血管液体交换的影响。 • 渗透压的降低引起腹水。× • 血浆白蛋白浓度对腹水形成速率的影响不大。

  13. 诊断 初始的评估 诊断性腹腔穿刺和腹水检查

  14. 初始的评估 • 病史和体格检查 • 血液化验：血常规、肝肾功能和电解质、凝血功能。 • 腹部B超：肝、脾、胰、淋巴结。

  15. 腹腔穿刺 • 穿刺部位：左下腹或右下腹，脐周约15cm处，避免损伤肿大的肝脏或脾脏。 • 并发症：主要是腹部血肿，发生率1％，但很少危及生命。严重的并发症如腹膜积血或肠穿孔等非常罕见（<1/1000）。 • 凝血功能障碍并不是腹穿的禁忌症。大多数肝硬化腹水的患者都有凝血酶原时间的延长和不同程度的血小板减少。严重的血小板减少（<40000）可输单采血小板以减少出血风险。

  16. 腹穿步骤 • 腹穿要严格无菌，穿刺套管应多孔以防止肠管阻塞。 • 通常采用Z型轨道穿入，即垂直穿入皮肤后斜进针，再垂直穿透腹膜，以保证皮肤和腹膜的穿刺孔不重叠，防止渗漏。 • 腹穿后如有渗漏，应反向卧位2h，穿刺点周围缝合（最好荷包缝线）。

  17. 腹水检查 • 中性粒细胞计数 SBP • 培养 • 蛋白 SA-AG • 淀粉酶 • 细胞学

  18. 腹水细胞计数 • 自发性细菌性腹膜炎（SBP）在住院肝硬化腹水中约占15％，所有的腹水患者都必须进行SBP的筛查。 • 腹水中性粒细胞计数>250/mm3（0.25×109/L），排除内脏穿孔或腹腔脏器炎症，可以诊断SBP。 • 肝硬化腹水的红细胞计数通常<1000/mm3，2％的肝硬化腹水有血性腹水（>50,000/mm3），其中30％患肝细胞癌，50％无明确病因。

  19. 腹水培养 • 革兰染色没有用处。 • 抗酸杆菌涂片阳性率很低，培养阳性率约50％。 • 腹水接种到血培养瓶中鉴定SBP病原体的阳性率为72-90％，而普通消毒容器培养阳性率仅为40％。

  20. 腹水蛋白 • 渗出液和漏出液 （>25g/l和<25g/l ） • 通常认为心衰引起的腹水是漏出液而事实上却很少是这样。 • 腹水蛋白>25g/l患者高达30％患肝硬化。 • 同时患有肝硬化和结核性腹水的患者腹水蛋白含量较低。

  21. 腹水渗出液和漏出液的鉴别

  22. 腹水蛋白 • 血浆腹水白蛋白梯度（SA-AG）分类准确性达97％。 SA-AG＝血浆白蛋白浓度－腹水白蛋白浓度

  23. 腹水淀粉酶 • 腹水淀粉酶升高可诊断胰性腹水。 • 怀疑有胰腺疾病的患者检查腹水淀粉酶。

  24. 腹水细胞学检查 • 7％的腹水细胞学检查阳性。 • 细胞学检查诊断恶性腹水的准确率为60-90％。 • 并不是诊断原发性肝细胞癌所必需的。

  25. 治疗 • 卧床休息 • 限钠 • 限水 • 利尿剂的使用 利尿治疗中低钠血症的处理 • 治疗性腹穿 • 经颈静脉肝内门体分流（TIPS）

  26. 卧床休息 • 在肝硬化腹水患者，直立位可激活RAAS系统和交感神经系统，减少肾小球滤过率和钠的分泌，使患者对利尿剂的反应降低。中等量体力活动时这些变化更加显著。 • 但没有临床研究显示卧床休息能增加利尿剂的效果或减少住院天数。卧床会导致肌肉萎缩以及其他并发症，使住院时间延长。 • 通常并不推荐用于无并发症的腹水。

  27. 限钠 • 限制钠盐可以减少利尿剂用量，更快缓解腹水，缩短住院时间。饮食钠盐应限制在90mmol/d（5.2g盐）。 • 一些药物，尤其是泡腾片，钠含量较高。静脉应用的抗生素通常每克含2.1-3.6mmol钠，环丙沙星每200ml（400mg）含30mmol钠。 • 原则上腹水患者避免输入含钠盐的液体，但有些情况，如肝肾综合征和肾功能不全伴严重低钠血症时，应当输入晶体液和胶体液进行扩容。对肝肾综合征患者，国际腹水协会推荐输入正常钠盐。

  28. 有效血容量↓ ADH分泌↑ 自由水清除率↓ 稀释性低钠血症 + 限水 限水 • 没有研究证实限制水的摄入对腹水的缓解有益或有害。 大部分专家主张：无并发症的腹水，限制水的摄入没有益处。 腹水伴低钠血症者应限制水的摄入。 • 低钠血症主张扩充血容量以抑制ADH的分泌。 • （参见－利尿治疗中低钠血症的处理） • 特异性加压素2受体拮抗剂－稀释性低钠血症 • 在等待肝移植患者中，避免严重的低钠血症很重要，因术中液体复苏过程中会增加中心性脑桥髓鞘溶解的危险。

  29. 利尿剂 • 螺内酯（安体舒通） • 呋塞米（速尿） • 阿米洛利 • 布美他尼

  30. 螺内酯（安体舒通） • 醛固酮受体拮抗剂，作用于远端肾小管，排钠保钾。它是肝硬化腹水的初始治疗药物。初始剂量为100mg/d，可逐渐加量至400mg/d。利钠效果要3-5天起效。比襻利尿剂如呋塞米利钠和利尿效果好。 • 副作用：大多数副作用与抗雄激素的作用有关。 如男性性欲下降、阳痿、乳房发育和女性月经不规则。亲水性的坎利酮（canrenoate，醛固酮结抗剂）钾衍生物可以明显减少男性乳房发育的副作用。他莫昔芬20mg Bid治疗男性乳房发育有效。 另一个重要的副作用是高钾血症，限制了其在腹水中的应用。

  31. 呋塞米（速尿） • 袢利尿剂，有明显利钠和利尿作用。单用于肝硬化疗效不佳，常与螺内酯合用，可增加利钠效果。 • 初始剂量40mg/d，每2－3天加量一次，最大剂量不超过160mg/d。 • 大剂量使用常会引起严重电解质紊乱和代谢性碱中毒，要谨慎。

  32. 其他利尿剂 • 阿米洛利（武都力）作用于远端小管，15－30mg/d在80％的患者有利尿作用，比螺内酯和坎利酮效果较弱。 • 布美他尼（丁脲胺）和呋塞米作用机制和疗效相似。

  33. 利尿注意事项 • 阶梯式治疗：适度限钠→逐步增加螺内酯剂量→单纯400mg螺内酯无效时才加用呋塞米。 • 体重变化：严重的水肿不必限制每天减少的体重。只用水肿缓解而腹水持续存在时，则每天减少的体重量不能超过0.5kg/d。 • 过量的利尿剂会造成血管内容量不足（25％）导致肾功能损害、肝性脑病（26％）和低钠血症（28％）。

  34. 利尿治疗无反应 • 约10％肝硬化腹水患者有难治性腹水。在对治疗无反应的患者中，应详细了解用药和饮食。 • 用药：确定没有服用高钠或抑制水钠排泄的药物(如NSAIDs)非常重要。 • 饮食有无严格限钠：可通过测定尿钠排泄量确定。如果尿钠排泄量高于推荐量，且患者对治疗无反应，考虑患者依从性不良。

  35. 利尿治疗中低钠血症的处理 低钠血症：＜135mmol/l 血钠＞125mmol/l 血钠≤125mmol/l

  36. 血钠＞125mmol/l • 腹水患者若血钠＞125mmol/l，不必限水，可安全使用利尿剂，只要肾功能没有明显恶化。

  37. 血钠≤125mmol/l • 中度低钠血症（血钠121-125mmol/l）有争议。 • 英国的意见是，一旦血钠≤125mmol/l，应停用利尿剂并继续观察。本领域的共识是血钠≤120mmol/l是必须停用利尿剂。 • 如果血肌酐明显升高或血肌酐＞150μmmol/l，建议扩容。 琥珀明胶（Gelofusine）、聚明胶肽（Haemaccel）、4.5％的白蛋白溶液，含有和生理盐水相同的钠浓度。 扩容会加重水钠潴留，但正常肾功能伴有腹水比肾衰好。

  38. 治疗性腹腔穿刺 • 大量或难治性腹水的患者通常需要反复大量放腹水。大量放腹水（4－6l/d）并输注白蛋白（8g/l腹水）比利尿剂更有效，且并发症少、住院时间短。 • 一次放完腹水（Total paracentesis)比多次反复放腹水更安全。未进行容量扩充可致腹穿后循环功能不全伴肾功能损害和电解质紊乱。 • 放腹水后如不用利尿剂，大部分（93％）的腹水复发，1-2d内应用螺内酯者18％复发。放腹水后使用利尿剂不会增加循环功能不全的风险。

  39. 腹穿步骤 • 腹穿要严格无菌，穿刺套管应多孔以防止肠管阻塞。 • 通常采用Z型轨道穿入，即垂直穿入皮肤后斜进针，再垂直穿透腹膜，以保证皮肤和腹膜的穿刺孔不重叠，防止渗漏。 • 腹水应在1－4h内通过调整针头方向和患者体位尽量放完。 • 腹穿后如有渗漏，应反向卧位2h，穿刺点周围缝合（最好荷包缝线）。

  40. 腹穿后血流动力学改变 • 彻底放腹水会伴明显的血流动力学改变。 • 以往错误的认为彻底的放腹水（＞10L）会导致循环衰竭。 • 大量放腹水（2－4h 内＞10L）会造成明显的腹内压和下腔静脉压力下降，导致右房压力下降，心输出量增加。3h时达最大效应。肺毛细血管楔压（PCWP）6h时降低，如无胶体补充会继续降低。血压平均下降8mmHg左右。 • 腹穿后循环功能不全的严重性与生存率有关。

  41. 腹穿后的扩容 • 使用代血浆还是白蛋白尚有争议。 • 国际腹水协会推荐 ＜5L使用代血浆。 ＞5L应使用血浆制品（白蛋白20－25％浓度 8g/L）。 • 多次放腹水后不用白蛋白会引起更多的肾功能损害，明显血钠下降和RAAS系统激活。 • 白蛋白预防低钠血症的发生比代血浆更有效（8％vs17％），并降低肝脏相关并发症的发生率，减少住院天数。

  42. 经颈静脉肝内门体分流（TIPS） • 含义：侧侧门腔分流，局麻下进行。 • 作用：控制腹水率27－92％。引起RAAS活性下降，增加钠的分泌。 还能缓解60－70％肝性胸水。TIPS与治疗性腹穿相比有效性尚有争议。 • 副作用：TIPS引起肝性脑病的发生率约25％，在60岁以上较多见。Child-Pugh C患者行TIPS后预后不良。TIPS增加心脏的前负荷，对有心脏病者可诱发心衰。 • 需要频繁放腹水者（＞3次/月）及有肝性胸水者可考虑行TIPS。

  43. TIPS－终末期肝病积分 • 预测TIPS术后生存率 • R＝0.957×loge（Cr mg/dl）＋0.378 ×loge（TB mg/dl）＋ 1.120×loge（INR）＋0.643×（肝硬化病因） • 注：肝硬化病因是酒精性或胆汁性肝硬化记为0，其他病因记为1。Cr和TB都使用旧单位mg/dl。 • R＞1.8中位生存期3个月，除了作为肝移植的过渡外，不建议进行；R＝1.5中位生存期6个月；R＝1.3中位生存期1年。

  44. 预后 • 腹水在诊断2年内的死亡率为50％，一旦药物治疗无效，50％将在6个月内死亡。 • 治疗性腹穿和TIPS尽管可提高患者等待肝移植过程中腹水的控制率和生活质量，但对大多数没有肝移植的患者并不提高生存率。 • 因此，一旦肝硬化腹水患者出现腹水，必须对是否适合肝移植进行评估。 • 腹水患者的肾功能不全要引起重视，因移植前肾功能不全会使死亡率增加，移植术后恢复时间延长，住院时间延长。

  45. 自发性细菌性腹膜炎（SBP） • 自发性细菌性腹膜炎（SBP）是指不存在临近脏器感染时腹水单一细菌的感染。 • 是腹水患者常见的严重并发症，在肝硬化腹水住院患者中发生率为10－30％。 • 在所有肝硬化腹水的住院患者中必须进行腹穿筛查SBP。

  46. 诊断 • SBP患者通常是无症状的。 • 提示：发热、轻微腹痛、腹水骤增、呕吐和意识不清等。 • 在有肝性脑病、肾功能损害或无明确原因的白细胞减少也要怀疑SBP。

  47. 腹水分析 • 诊断：当腹水中性粒细胞计数＞250/mm3（0.25×109/l），没有外科腹内感染灶。 • 血性腹水，红细胞＞ 10000/mm3（恶性肿瘤或创伤引起），每250个红细胞折合1个粒细胞进行校正。 • 中性粒细胞计数一般由人工计数，仪器计数相对较低。

  48. 腹水培养 • 培养阴性的中性粒细胞腹水（PMN＞250/mm3）与培养阳性的SBP临床表现类似，治疗相同。 • 一些“单一微生物的菌性腹水”表现为培养阳性但中性粒细胞计数正常。大多数被机体的自然免疫机制清除（如调理素和补体介导的杀菌活性）。 • 腹水培养阳性→中性粒细胞计数 正常→再次培养，暂不治疗 升高（＞250/mm3）→按SBP治疗

  49. SBP的治疗 • 抗生素 • 输注白蛋白

  50. 抗生素 • SBP患者最常见的病原体是大肠埃希菌属、革兰阳性球菌（主要是链球菌）和肠球菌，它们占所有SBP病原体的70％。 • 常用：头孢噻肟，可覆盖95％的菌群。 5天vs10天 小剂量（2g Bid）vs大剂量（2g Qid） • 其他：其他头孢类，如头孢曲松、头孢他定及阿莫西林－克拉维酸。 • 无症状患者可口服抗生素治疗。环丙沙星（750mg Bid po）和阿莫西林－克拉维酸（100mg/200mg Tid po），都可产生肾功能损害。

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