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Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?

Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?. Abklärung erhöhter Leberwerte:. Warum abklären ? Was und wann ? akut /subakut- sofort (Cave ALV ) chronisch- elektiv Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik. Warum abklären?.

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Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?

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Presentation Transcript

  1. Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?

  2. Abklärung erhöhter Leberwerte: • Warum abklären? • Was und wann? • akut/subakut- sofort (Cave ALV) • chronisch- elektiv • Wie? • klinische Konstellation u. Relevanz wichtig • weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

  3. Warum abklären? • Chronische Lebererkrankungen klinisch häufig asymptomatisch • unerkannt/unbehandelt  Progrediente Fibrose Zirrhose • Leberzirrhose hohe Mortalität/Morbidität • Gastrointestinalblutungen durch portale Hypertension • Aszites mit SBP und hepatorenalem Syndrom • Hepatische Encephalopathie • HCC Irina Bergamin 06/14

  4. Eurostat - Standardisierte Todesursachen 2010 Irina Bergamin 06/14

  5. Lebererkrankungen sind behandelbar und heilbar • Chronische Virushepatitis: Virostatika • Hämochromatose: Aderlass; M. Wilson: Chelatoren • PBC, PSC: Urso, (Budenosid) • Autoimmunhepatitis: Steroide, andere Immunsuppressiva • NAFLD: Lebensstil • Zirrhose: Transplantation Irina Bergamin 06/14

  6. Abklärung erhöhter Leberwerte: • Warum abklären? • Was und wann? • akut/subakut- sofort (Cave ALV) • chronisch- elektiv • Wie? • klinische Konstellation u. Relevanz wichtig • weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

  7. Was abklären ? Irina Bergamin 06/14

  8. Wie sinnvoll abklären? Irina Bergamin 06/14

  9. Normwerte Transaminasen • Normbereich = Mittelwert +/- 2 Standardabweichungen in „gesunder“Population 22 U/l 29 U/l Irina Bergamin 06/14

  10. Normwerte Transaminasen: CAVE • Alters- und Geschlechtsnormierung notwendig (Prati D: Ann Intern Med 2010) • Fluktuierender Verlauf häufig: Tageszeit, Muskelverletzungen, Hämolyse • Erhöhte Werte nach körperlicher Aktivität (Dufour DR et al: ClinChem 2000) • Erhöhte Werte bei Adipositas/BMI (Ruhl CE: Gastroenterology 2010) • Normale Werte schliessen eine Erkrankung nicht aus! (z.B. Hep C) MEMO: 5% der Normalbevölkerung haben «per definitionem» pathologische Werte! Irina Bergamin 06/14

  11. Klassifikation der Leberwerterhöhung erhöhte Leberwerte unspezifische Fluktuation primäre Lebererkrankung extrahepatische Erkrankung Verlaufsform: Enzymmuster: chronische Lebererkrankung akute-auf-chronische Lebererkrankung akute Lebererkrankung hepatozellulär cholestatisch Mischformen nach: Bahr MJ 2013

  12. Woran muss man denken? (Sehr) vereinfachte Klassifizierung: • > 15-fach erhöht  Akute Leberschädigung • 5-15-fach erhöht  Graubereich • < 5-fach erhöht  Chronische Hepatopathien Interpretation der Leberwerte immer im Rahmen der Gesamtkonstellation Symptome oft erst im Endstadium der Hepatopathie ! Irina Bergamin 06/14

  13. Verlaufsform Irina Bergamin 06/14

  14. Cholestase: g-GT, ALP, Bili (konj.) Zellschaden: ALT, AST, LDH Synthese: ALB, INR, Faktor V Irina Bergamin 06/14

  15. De-Ritis Quotient AST/ALT (verwertbar <5 ULN) Irina Bergamin 06/14

  16. Abklärung erhöhter Leberwerte: • Warum abklären? • Was und wann? • akut/subakut- sofort (Cave ALV) • chronisch- elektiv • Wie? • klinische Konstellation u. Relevanz wichtig • weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

  17. Anamnese • Konsumanamnese (Alkohol, Drogen) • Medikamentenanamnese (Alternativ/pflanzl.Präparate) • Operationen (Transfusionen?) • Tatoos • Promiskuität • Familiäre Prädisposition • Impfstatus

  18. Klinische Untersuchung • chronische Hepatopathie: • Leberhautzeichen, Aszites, Muskelatrophie • aethylischeZirrhose: • Dupuytren, Hodenatrophie, Parotisvergrösserung • Malignom: • Kachexie, Lymphadenopathie • Stauungsleber: • Halsvenenstauung, HJR Irina Bergamin 06/14

  19. Ikterus Skleren ab Serum-Bilirubin (ca.) >26 umol/l (>1.5mg/dl) Haut ab Serum-Bilirubin (ca.) > 40-50 umol/l (2.5-3mg/dl) Dunkler Urin renal ausgeschiedenes Bilirubin Entfärbter Stuhl biliär-enterale Ausscheidung  Urobilin + Stercobilin Irina Bergamin 06/14

  20. Fallbeispiel • 52jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte, Status bis auf BMI 29 kg/m2 unauffällig •  ALAT 73 IU/ml, ASAT 42 IU/ml • gGT83 IU/ml, alk. Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L • Albumin 42 g/L, INR 1.0 Irina Bergamin 06/14

  21. Wie gehen Sie weiter vor? • Verlaufsbeobachtung mit Kontrolle der Leberwerte in 3 Monaten • Empfehlung, den Alkoholkonsum komplett zu sistieren • Hepatopathie-Screening • Abdomensonographie Irina Bergamin 06/14

  22. Welche Abklärungen braucht es? Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B 1:250 Hämochromatose 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’500 - 7’600 Autoimmunhepatitis 1:6’000 - 7’000 Primär sklerosierendeCholangitis (PSC) 1:20’000 - 100’000 Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’000 - 150’000 Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

  23. Suche nach den häufigen Ursachen Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B 1:250 Hämochromatose 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’500 - 7’600 Autoimmunhepatitis 1:6’000 - 7’000 Primär sklerosierendeCholangitis (PSC) 1:20’000 - 100’000 Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’000 - 150’000 Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

  24. Basisabklärungen Irina Bergamin 06/14

  25. Screening Alkohol: CAGE Fragen • C: Haben Sie schon einmal gedacht, Sie trinken zuviel C2? • A: Haben Andere schon gesagt, Sie trinken zuviel? • G: Hatten Sie schon Gewissensbisse wegen dem Trinken? • E: Eye-Opener notwendig? • 2x Ja  V.a. Alkoholproblematik • 3x Ja  Alkoholabhängigkeit fast sicher • Spez./Sens. deutl. besser als Labor (GirelaE. et al. Alcohol Alcohol, 1994) Irina Bergamin 06/14

  26. Suche nach den häufigen Ursachen Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B 1:250 Hämochromatose 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’500 - 7’600 Autoimmunhepatitis 1:6’000 - 7’000 Primär sklerosierendeCholangitis (PSC) 1:20’000 - 100’000 Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’000 - 150’000 Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

  27. Erweiterte laborchemische Abklärungen Irina Bergamin 06/14

  28. Erhöhte Transaminasen bei extrahepatischen Manifestationen Irina Bergamin 06/14

  29. Zurück zum Fallbeispiel • Hepatopathie-Screening (ausgedehnt) unauffällig • Abdomensonographie: Irina Bergamin 06/14

  30. NAFLD/NASH Braucht die Diagnose einer NAFLD/NASH eine Leberbiopsie ?! • Ja? • Nein? Irina Bergamin 06/14

  31. NAFLD/NASH • Leberbiopsie= GoldStandard bei Vd.a.NAFLD/NASH! • Erlaubt Leberzellschaden, Entzündung und Fibrose nachzuweisen und andere chronische Hepatopathie abzugrenzen Irina Bergamin 06/14

  32. NAFLD/NASH Zentrale Unterscheidung • NAFL • Reine Steatose  günstige Prognose • NASH • SteatoHEPATITIS • Führt zu Fibrose mit dem Risiko einer Leberzirrhose inklusive Komplikationen (Dekompensation, HCC) und vermehrt kardiovaskulären Problemen (Ekstedt et al, Hepatology 2006)  Die Unterscheidung ist nur histologisch möglich Irina Bergamin 06/14

  33. Nicht-invasive Teste zur NASH Diagnose NAFLD FibrosisScore 1) • Formel mit Alter, BMI, Dyslipdämie, Thrombozytenzahl, Albumin, AST/ALT-Ratio • Berechnung mittels publizierter Formel http://nafldscore.com! • AUROC 0.85 für Zirrhose Leberelastographie (Fibroscan) 2) • Misst Lebersteifigkeit nicht invasiv • AUROC 0.91-0.94 fürZirrhose 1) AnguloP et al., Hepatology2007 2) Myers et al, Hepatology, 2012 Irina Bergamin 06/14

  34. Krankheitsverlauf NASH über 10 Jahre • Leberzirrhose bei 10-15% bei Diagnosestellung einer NASH • 5-20 % der NASH Patienten entwickeln über 10 Jahre eine Leberzirrhose! • NASH ist eine der wenigen chronischen Lebererkrankungen, die auch ohne Zirrhose ein erhöhtes HCC Risiko hat • Mendez-Sanchez N. et al., Liver International 2007 Irina Bergamin 06/14

  35. Zusammenfassung • Warum abklären? • chronische Hepatopathien sind häufig • verlaufen lange asymptomatisch • sind häufig behandel-/heilbar • Was und wann abklären? • Unterscheidung akute vs. chronische Hepatopathien • Enzymmuster • Wie? • Schrittweise abklären unter Berücksichtigung der Anamnese, Klinik und der Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden Erkrankung • weiterführende Diagnostik wichtig inkl. nicht invasive Abklärungen und Leberbiopsie bei Unklarheit nach erfolgten Basisabklärungen Irina Bergamin 06/14

  36. Kostenlose “iLiver” Smart Phone Application Irina Bergamin 06/14

  37. Irina Bergamin 06/14

  38. Reserveslides: Irina Bergamin 06/14

  39. Quantitative Einteilung erhöhter Leberwerte Irina Bergamin 06/14

  40. Cholestaseparameter γ-Glutamyltransferase (γ-GT): • Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien • Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …) • hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion • bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP • Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up Irina Bergamin 06/14

  41. Diagnostik- Leberwerte ALAT(Alanin-Aminotransferase) • GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase • leberspezifisch (>90% Zytosol) • auch in Herz-/Skelettmuskulatur (Störfaktor Rhabdomyolyse) • T ½ 47 h • erhöht Hepatozytolyse ASAT(Aspartat-Aminotransferase) • GOT, Glutama-Oxalacetat ubiquitäre extrahepatische Expression: Leber > Herz- und Skelettmuskel > Niere > ZNS > Pankreas, Lunge, Leukozyten, Erythrozyten • Störfaktoren Hämolyse, LE, Myocardinfarkt, Rhabdomyolyse • Zwei Isoformen: im Zytosol (20%), in Mitochondrien (80%) • T ½ 17h • erhöht  Nekrose der periportalenHepatozyten Irina Bergamin 06/14

  42. Diagnostik- Leberwerte ALP (alkalische Phosphatase) • Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien • Cholestase ungenügend ausgeschiedene Gallensäuren  ALP aus Plasmamembran ausgelöst • ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP, bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP • Alters- und Geschlechts-abhängige Normalwerte • Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% • Erhöhung durch: • Induktion (z.B. Medikamente) • Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC) • Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.) γ-GT (γ-Glutamyltransferase) • Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien • Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …) • hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion • bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP • Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up Irina Bergamin 06/14

  43. Alkalische Phosphatase: • Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien • ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: • bei Kindern bis 80% Knochen-AP • bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP • Alters- und Geschlechts abhängige Normalwerte • Erhöhung durch: • Induktion (z.B. Medikamente) • Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC) • Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.) • Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% Irina Bergamin 06/14

  44. Hyperbilirubinämie Bilirubin: Hydrophobes Abbauprodukt von Häm («indirektes Bilirubin») intrahepatische Konjugierung durch UDP-Glucuronyltransferase Mono- und Bi-Glukuronidate («direktes Bilirubin») biliäre Exkretion Funktion der UDP-Glucuronyltransferase auch bei Leberzirrhose noch gut konserviert Dysfunktion betrifft v.a. die biliäre Sekretion

  45. Hyperbilirubinämie Indirekte Hyperbilirubinämie: durch UDP-Glucuronyltransferase-Defizienz bei autosomal-rezessiver Mutation im UGT1A Gen in 5% der Bevölkerung «Morbus Meulengracht» (Gilbert-Syndrom) Verzögerter Abbau von Alkohol und Pharmaka (Thyroxin, Steroide, Paracetamol, Irinotecanetc.) • Direkte Hyperbilirubinämie: • durch gestörte Gallesekretion bei • intrahepatischerCholestase (Hepatitis, Zirrhose) • extrahepatischer Obstruktion Bilirubin ist der wichtigster Prognose- parameter der terminalen Hepatopathie !

  46. Histologisches Grading und Staging der NASH Irina Bergamin 06/14

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