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GENETICA 2014

GENETICA 2014. PARTE II: HERENCIA Teorica 8: EPIGENÉTICA. …..“La genética clásica hoy nos queda corta…”. LA GENETICA SOLA NO ES SUFICIENTE…. La genetica clásica no puede explicar la totalidad de la diversidad fenotípica en una población.

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GENETICA 2014

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Presentation Transcript

  1. GENETICA2014 PARTE II: HERENCIA Teorica 8: EPIGENÉTICA …..“La genética clásica hoy nos queda corta…”

  2. LA GENETICA SOLA NO ES SUFICIENTE… • La genetica clásica no puede explicar la totalidad de la diversidad fenotípica en una población. • Los gemelos monocigóticos tienen idéntica secuencia de ADN, y presentan diferencias fenotípicas como susceptibilidad a enfermedades a mayor edad. Definición de Epigenética (Science 1987; Holland et al): CAMBIO HEREDABLE EN LA EXPRESIÓN GÉNICA QUE NO SE DEBE A ALTERACIONES EN LA SECUENCIA DE ADN.

  3. ?????

  4. EPIGENÉTICA… • Metilación de CGs • Acetilación/desacetilacion de histonas • Metilación de histonas • microRNAs ROL CRÍTICO EN LA EXPRESIÓN DE GENES

  5. HUMAN EPI-GENOME PROJECT… http://www.epigenome.org/ The Human Epigenome Consortium is a public/private collaboration that aims to identify and catalogue Methylation Variable Positions (MVPs) in the human genome.

  6. Human Chromosome Density Map of CpG Island

  7. Metilación del ADN Metilación: Agregado de Grupos Metilos a Citosinas que preceden Guaninas CH3 Cadena Madre ATTGCTTCGCGCGGCCGTCGCTCGATCGCGCGCGATGCTAGCTGATTCGTAGCTAGCTACGTATGCTCTCTAGCCT METILACION DE UN PROMOTOR = GEN SILENCIADO Replicación Fase S del ciclo celular DNMT1 Cadena Hija ATTGCTTCGACCGGCCGTCGCTCGATCGCGCGCGATGCTAGCTGATTCGTAGCTAGCTAGCTATGCTCTCTAGCCT

  8. Modificación de Histonas • No son meras empaquetadoras del ADN • Cumplen su rol en la expresión de genes • La información epigenetica que contienen es: HDACs HATs HMTs • Acetilación de lysinas • Metilación de argininas y lysinas • Fosforilacion de serinas CODIGO DE HISTONAS M ACETILACION ACTIVACION DE LA TRANSCRIPCION METILACION DEPENDE DE aa Y POSICION: • K4 de H3= activacion • K9/K27 de H3= inactivacion

  9. DI-NUCLEOTIDOS CpG… • 1,2% del genoma • Supresión de CpG, donde la Cmet es de-aminado a timina durante la evolución. • La mayoria esta distribuido en baja densidad en regiones repetitivas SIN genes. METILADAS • Otra porcion se encuentra concentrados en islas CpG (500-2000pb) • El 40% de regiones regulatorias de genes tienen islas CpG. NO-METILADAS • Son genes que regulan : ciclo celular (p16,p15,Rb,p14), DNA repair (BRCA, mlh1,mgmt) adherencia celular e invasion (CDH1,CDH13) apoptosis (DAPK1), respuesta hormonal (RarB2, ER, PR) Ras signalling (Rassf1a) • El unico caso de promotores metilados son genes IMPRINTADOS, el crX en mujeres para dosar la expresión

  10. Por qué queda silenciado un gen cuyo promotor está metilado? MBDs HDAC MBDs MBDs Esteller et al Carcinogenesis 2002

  11. Metilación del ADN PROMOTOR EXPRESIÓN DEL GEN METILACIÓN DESMETILACIÓN SILENCIAMIENTO DEL GEN Citosina 5-metil-Citosina

  12. Regulacion epigenetica durante el desarrollo

  13. HIPO E HIPER METILACION EN CÁNCER:

  14. Inestabilidad de cromosomas, reactivacion de elementos transponibles, perdida de imprinting Afecta genes involucrados en el ciclo celular, reparacion de ADN, interaccion celula-celula, apoptosis y angiogenesis Esteller, M. The New England Journal of medicine, 2008

  15. La regulación epigenética es un proceso REVERSIBLE

  16. LA METILACIÓN OCURRE EN LOS DINUCLEOTIDOS CpG EN AMBAS CADENAS. • SE MANTIENE LUEGO DE LA REPLICACIÓN (ES SEMICONSERVATIVA). • COMO REGLA GENERAL, LA MAYORÍA DE LOS SITIOS CpG ESTÁN METILADOS. • LA MAYORÍA ESTÁ EN REGIONES REPETITIVAS DE RETROTRANSPOSONES (EVOLUCIONÓ COMO MECANISMO DE DEFENSA PARA PREVENIR MOVILIZACIÓN) • LA MINORÍA DE LAS 5-METIL CITOSINAS ESTÁN EN GRUPITOS LLAMADOS “ISLAS CpG” EN LOS EXTREMOS 5’ DE GENES Y ESTÁN PROTEGIDOS CONTRA LA METILACIÓN.

  17. A MAYOR EDAD, MAYOR DESMETILACIÓN EN EL GENOMA GENERAL…..MAYOR PROB DE CANCER… • LA MALA NUTRICION LLEVA A PÉRDIDA DE METILACION

  18. Genomic imprinting • Tienequever con la expresión de genes según el origen parental. • Sóloocurre en mamíferos • Se conocen 80 genes imprintadosrelacionados con el desarrollo • Pérdida de imprinting tienequever con enfermedadesgenéticas y cáncer

  19. El imprinting es un proceso por el cual unos genes o grupos de genes son modificados diferencialmente según sean heredados del padre o de la madre, y ello implica que tengan una expresión diferencial. Algunos genes sólo se expresarán a partir del cromosoma 15 paterno y otros sólo a partir del cromosoma 15 materno.

  20. Errores de imprinting PRADER WILLI: DEFECTO DE IMPRINTING EN PWS/AS LOCUS DEL CR15: ERROR POR: • DELECION • DISOMIA UNIPARENTAL • ERROR DE IMPRINTING

  21. SE PIERDE TRANSCRIPCION DE GENES PATERNOS

  22. Teoria de Mary Lyon: balancear dosis • “Compensacion de dosis” • En zigoto ambos X son activos. • Estadio 2-4 celulas:se inactiva Xpaterno • En marsupiales este se mantiene inactivo para siempre INACTIVACION DEL CROMOSOMA X

  23. En mamiferos se borra el imprinting paterno y al dia 6 (gastrula) hay una inactivacion al azar. • A partir de aca hay un mantenimiento estable que da un mosaicismo.

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