Valutazione di «atypical low energy fractures» in pazienti affetti da mieloma multiplo in trattamento con bisfosfonati

1. Valutazione di «atypical low energy fractures» in pazienti affetti da mieloma multiplo in trattamento con bisfosfonati Samantha Pozzi Programma di Terapie Oncoematologiche Innovative Prof. Stefano Sacchi Meeting di Dipartimento_Gaiato 16 luglio 2011

2. Bisfosfonati oncologia osteoporosi oncologia

4. Dal 2008 ad oggi, numerose pubblicazioni hanno riportato casi di «atypical low energy fractures» della regione subtrocanterica, in pazienti in trattamento con bisfosfonati orali (prevalentemente alendronato)

5. Low energy fractures = fratture da stress

6. Cotical bone mass distribution in the femur osteoporosi Stress-strain curve stiffness AGEs Enzymatic clinks LEF mature bone Old bone

7. Representing effective stress distribution on Femur bone In standing position, the major stress point is around undertrochanterica of the femur. Mure Y et al Kagoshima Zunou center Per gentile concessione Dr. Homare Eda

8. Definizione e caratteristiche • Definition: low energy fracture in patients receiving bisphosphonates • Clinical presentation: prodromic pain • Induced by minor trauma (falling from a standing height or less) • Type of fracture: subtrochanteric or proxymal diaphyseal fracture • Radiology: “chalk stick fracture” with thickening of the cortical bone or “simple with thick cortex” • Biopsy: in a subset of patients there is a suppressed bone turn-over • Outcome: in some cases delayed healing that can improve with administration teraparatide

9. 3 casi descritti in pazienti con mieloma multiplo

10. 1 2 3

11. Proposta di studio

12. CRITERI DI INCLUSIONE: Diagnosi di Mieloma Multiplo Trattamento con bisfosfonati Frattura spontanea o da trauma di minima entità del femore o di altra sede, ESCLUSA la sede di localizzazione di lesione osteolitica Età > 18 anni Firma volontaria del consenso informato OBIETTIVI Individuare possibili casi di “atypicallowenergyfractures” in pazienti affetti da mieloma multiplo in trattamento con bisfosfonati eventuale studio di frequenza dell’evento nella popolazione oggetto di studio eventuale valutazione del rimodellamento osseo su biopsie ossee/osteomidollari nei pazienti che hanno sviluppato frattura escluse le fratture in sede di lesione osteolitiche da mieloma.

13. Criteri diagnostici per LEF associata a bisfosfonati • Trattamento con bisfosfonati • Frattura femorale subtrocanterica o diafisaria o in altra sede, non correlata a localizzazione di malattia • Causa della frattura: spontanea o minimo trauma • Immagine radiologica: ispessimento della corticale • ± dolore prodromico

15. Sospetti casi di LEF Casi di MM (1/2005-12/2010) 188 189 80

16. Caso di sospetta LEF F, 57 anni _Unità Trapianti (Prof. F. Narni) • 2002: frattura patologica clavicola sx •  biopsia: plasmocitoma anaplastico non secernente • 3 cicli VAD • ciclofosfamide raccolta di cellule staminali • trapianto autologo •  trapianto allogenico da familiare •  desametasone + thalidomide • bortezomib • radioterapia loco-regionale • 2011: RC

17. Fratture patologiche 2002: frattura patologica clavicola sx 2002: frattura patologica costa sx 2005: frattura patologica acetabolo dx Fratture da stress 2008: Frattura da stress V metatarso sx 2008: Frattura da stress V metatarso dx 2011: Frattura da stress del II metatarso dx

18. Lesioni osteolitiche multiple DEXA (20.02.2009) - nella norma: colonna vertebrale - osteopenico: collo del femore

19. Trattamento con bisfosfonati Linee guida ASCO 2002: fino a che è tollerato dal paziente Linee guida ASCO 2007: stop dopo 2 anni  valutazione del curante • (2002-2006): ac. zoledronico mesile • (2007-2008): pamidronato mensile •  Calcio e vitamina D3

20. PIEDE SX 23/07/2008 (D0) trauma distorsivo piede sx  RX-no frattura

21. 30.07.2008 (D7) RX: referto invariato

22. 17.09.2008 (M2) Al controllo attuale (CFR 30 - 07 - 08) , si rilevano esiti di frattura della regione meta-diafisaria prossimale del V metatarso con sospettabile segni di pseudoartrosi.

23. 23.09.2008 PIEDE DX La paziente riferisce di essere affetta da mieloma multiplo. Da ieri riferisce dolore e tumefazione al piede destro in assenza di traumi evidenti. Clinicamente dolore alla palpazione del 4° e 5° metatarso, no deficit v/n periferici in atto RX PIEDE DESTRO Frattura composta della base del V metatarso.

24. 26.1.2009 (M6) Invariato il quadro di frattura della base del quinto metatarso rispetto al precedente esame del 15/12/08, in particolare non ulteriore formazione di callo osseo, ma iniziale evoluzione pseudo-artrosica.

25. 3.3.2009 (M8)

26. Piede sx 17.09.2008 2M 23.07.2008 D0 30.07.2008 D7 26.01.2009 6M 3.03.2009 8M Piede dx 23.09.2008 3.03.2009

27. Review of case series/single case reports of atypical low-energy fractures in pts treated with BP • Add: prodroms of pain can precede then fracture • SSBT: severe suppressed bone turnover PPI=proton pump inhibitors

29. Conclusioni: si tratta di atypical LEF associata all’uso di BP? CONTRO Mieloma multiplo con fratture patologiche ricorrenti e lesioni osteolitiche diffuse • A FAVORE • Dolore prodromico • Assenza di traumi maggiori • Frattura da stress associata ad ispessimento della corticale

30. Acknowledgements Programma di Terapie Oncoematologiche Innovative Clinica Alessia Bari Eliana Liardo Ricerca clinica e analisi statistica Raffaella Marcheselli Luigi Marcheselli Laboratorio di terapie cellulari Maria Cosenza Monica Civallero Prof. Stefano Sacchi Università degli Studi di Torino Antonio Palumbo Centri partecipanti Franco Narni e Paola Bresciani (MO) Luciano Masini (RE) Santo Neri (ME) Ortopedia Mariateresa Donini Dipartimento di Scienze Biomediche Carla Palumbo

34. DEXA (20.02.2009) RX scheletro in toto presenza di lesioni osteolitiche multiple DEXA:

35. 5/2002: frattura spontanea di una costa sx 7/2002: frattura clavicola sx 25/10/2002 Rx scheletro A livello del terzo prossimale diafisario dell'omero dx,sul versante mediale,sono apprezzabili bue piccole areole osteolitiche tondeggianti,a stampo, compatibili con localizzazioni da mieloma multiplo; altra lesione osteolitica è apprezzabile in corrispondenza dell'estremità mediale della clavicola sx; frattura dell'estremità anteriore della terza costa sx; area osteolitica di 1 cm in sede intertrocanterica femorale sx; non reperti litici a livello dei corpi vertebrali in toto; non alterazioni focali parenchimali polmonari nè versamenti pleurici.

36. 25/10/2002 Rx scheletro A livello del terzo prossimale diafisario dell'omero dx,sul versante mediale,sono apprezzabili bue piccole areole osteolitiche tondeggianti,a stampo, compatibili con localizzazioni da mieloma multiplo; altra lesione osteolitica è apprezzabile in corrispondenza dell'estremità mediale della clavicola sx; frattura dell'estremità anteriore della terza costa sx; area osteolitica di 1 cm in sede intertrocanterica femorale sx; non reperti litici a livello dei corpi vertebrali in toto; non alterazioni focali parenchimali polmonari nè versamenti pleurici.

37. 17/04/2004 SCHELETRO comparsa di almeno quattro areole osteolitiche in sede fronto-parietale ed occipitale. Alterazione ossea morfostrutturale di tipo litico all'arco medio della III costa dx e misto all'arco anteriore della III costa sn

38. 26/02/2005 SCHELETRO A carico della regione metadiafisaria prossimale dell'omero di dx si rileva la comparsa di lesione osteolitica a carta geografica priva di reazione osteosclerotica del diametro max di 1.5 cm. Bacino: lesione osteolica a livello del pube di sinistra con erosione della corticale ossea del diametro massimo di 1,7 cm. A carico dell'emitorace di destra oltre la lesione già nota del terzo arco se ne segnala un'altra a carico del VI arco sull'ascellare posteriore ed infine lesione sostitutiva di tipo prevalentemente litico a carico dell'arco posteriore dell'ottava

39. 13/07/2005 TC bacino Esame eseguito con acquisizioni di immagini sul piano assiale a strato sottile e successive ricostruzioni multiplanari. Esiti di frattura a tutto spessore dell'acetabolo a dx, con scarsa apposizione di callo osseo riparativo.Lesione osteolitica di circa 1,5 centimetri di diametro in corrispondenza del pilastro anteriore dell'acetabolo dx, sede della frattura patologica sovradescritta.Multiple areole osteolitica in entrambe le ale iliache, di cui la maggiore presenta diametro di 2,3 cm a destra.Areola di osteolisi a carico del tetto acetabolare sn, della sinfisi pubica a sinistra e della branca ischio-pubica, posteriormente, bilateralmente. Areole di rarefazione ossea anche nella regione del collo e delle diafisi prossimali di entrambi i femori. Osteopenia diffusa.

40. 10/08/2005SCHELETRO RM ARTICOLAZIONE COXOFEMORALE BILATERALE E BACINO Al controllo attuale, cfr prec del 01.06.05, permangono apprezzabili ed immodificate le aree focali di alterato segnale a carico della sinfisi pubica e di entrambe le ali ilache; permane estesa, disomogena area di alterazione di segnale a carico della regione acetabolare e dell'ala iliaca di dx, che appare lievemente più estesa rispetto al precedente. Tuttora apprezzabile la linea di frattura del tetto acetabolare destro. Si segnala la comparsa in entrambe le teste femorali, di area isointensa in tutte le sequenze, delimitata da cercine ipointenso nelle sequenze T1 ed iperintenso nelle T2, compatibile con osteonecrosi avascolare.

41. 11/09/2009 RM osso Al controllo attuale ( cfr.prec del 23/10/08 ) non si rilevano alterazioni strutturali riferibili a nuove localizzazioni della patologia di base.Invariati i reperti precedentemente rilevabili in particolare:- l'area di elevato segnale a carico dell'estremo sternale delle clavicola sx compatibile piu' verosimilmente con area di eritropoiesi.- l'area di alterato segnale a carico del collo omerale dx che non mostra esaltazione di segnale dopo mdc ev;- La zona di alterato segnale della regione sovraacetabolare dell'ala iliaca dx.- la necrosi avascolare delle teste femorali d'ambo i lati,- la piccola lesione in corrispondenza della testa femorale sinistra.- l'estensione delle lesioni infartuali localizzate rispettivamente nella regione sovracondiloidea de femore sinistro e a livello dell'emipiatto tibiale mediale di sinistra.- la cuneizzazione anteriore del soma di D10 e la degenerazione adiposa dei corpi vertebrali nel tratto lombare ( cfr prec del 30/06/09 ).