GloméruloNéphrite Membrano -Proliférative De l’Histologie au Complément….

1. GloméruloNéphriteMembrano-Proliférative De l’Histologie au Complément….

2. Introduction Moins de 6 % des glomérulonéphrites en France (contre 16% il y a 20 ans) Diminution parallèle à celle de l'incidence des glomérulonéphrites aigües post-infectieuses et du RAA Améliorations des conditions socio-économiques et sanitaires GNMP idiopathiques : 4% des syndromes néphrotiques de l’enfant 7% de l’adulte Caucasien de 7 à 30 ans GNMP de « type I » : Plus fréquentes chez l’adulte Virus de l’hépatite C +++

3. Présentation clinique néphrologique • Syndrome néphrotique impur progressif  (70% des cas) • PU abondante quasi-constante • Hématurie microscopique très fréquente souvent abondante • (parfois macroscopique) • HTA, IRC modérée (inconstante). • Syndrome néphritique (25% des cas) • souvent précédé d'un épisode infectieux • IRA transitoire (prolifération extra-capillaire, de thrombimultiples,etc) • Syndrome de GNRP (5% des cas), HU macroscopiques récidivantes

4. GNMP = Définition histologique +++ Primitives Secondaires MO + IF +ME Infections MGUS et hémopathies Maladies auto-immunes GNMP type I GNMP type III GNMP type II

5. Faible grossissement: - lésions diffuses et globales - glomérules  hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.

7. Faible grossissement: - lésions diffuses et globales - glomérules  hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.

8. Faible grossissement: - lésions diffuses et globales - glomérules  hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles. Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) : Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)

10. Faible grossissement: - lésions diffuses et globales - glomérules  hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles. Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) : Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire) Un épaississement mésangial

12. Faible grossissement: - lésions diffuses et globales - glomérules  hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles. Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) : Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire) Un épaississement mésangial Des doubles contours

14. Faible grossissement: - lésions diffuses et globales - glomérules  hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles. Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) : Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire) Un épaississement mésangial Des doubles contours Des dépôts endomembraneux (+/- extra-membraneux)

16. La clé du diagnostic: IF ++++

17. Prédominance de dépôts granuleux sous-endothéliaux  • (Dépôts inconstants mésangiauxet • extra-membraneux (de type « humps »)) C3 + IgG

18. C3 ++++ Dépôts « denses » typiques dans la MBG, mais aussi dans la capsule de Bowman et le versant externe de la MBT, voire les petits vaisseaux.

19. ME ++++

20. Même présentation que la GNMP de type I avec dépôts extra-membraneux nombreux (et parfois des anomalies de la MBG de type "spikes" associées). C3 + IgG

21. Facteurs histologiques de mauvais pronostic Prolifération extra capillaire > 20 % Fibrose évoluée (glomérulaire ou interstitielle) Abondance des dépôts mésangiaux pour GNMP de type 2

22. C3 IgG+ IgG- IgG+

23. C3 IgG+ IgG- IgG+

24. C3 IgG+ IgG- IgG+

25. C3 IgG+ IgG- IgG+ NOUVELLE CLASSIFICATION

26. - 9 patients MDD - Microdissection glomérulaire - Spectroscopie de masse - Analyse des dépôts Dépots DDD = Dépôts GN à C3 = composants de la voie alterne du compléments Dépots GNMP type I = Ig + composants de la voie classique

27. Nouvelle classification des GNMP GNMP (+/- mesangioproliferative +/- croissants extracap) en MO IF C3 + Ig C3 seul GN médiée par complexes immuns Glomérulopathie à C3 ME Dépôts denses mésangiaux et intramembraneux Dépôts non denses mésangiaux, intramembraneux, endo ou extramembraneux Infections MGUS et hémopathies Maladies auto-immunes MDD GNC3

28. GNMP médiée par les complexes immuns circulants

29. GNMP médiée par les complexes immuns • Complexes immuns circulants ou antigénémie chronique • Intéraction avec la voie la classique du complément (C3 et C4 bas) • IF+: C3 et Ig

30. GNMP médiée par les anticorps Stimulus antigénique Infectieux Autres Hépatopathie: hépatite; cirrhose Cancer (carcinome) Sarcoidose Médicaments « Idiopathic » • Viral • Hépatites B and C; VIH • Bactérien • endocardite; shunt, • abcès • Parasitaire • paludisme; schistosomiase • Autres • mycoplasma; mycobacteries Maladies auto-immunes Ig monoclonales et paraprotéines Lupus Sclerodermie GoujerotSjögren Cryoglobulinémie essentielle MGUS Leucémie Lymphome Myélome

31. GNMP médiée par les anticorps Stimulus antigénique Infectieux Autres Hépatopathie: hépatite; cirrhose Cancer (carcinome) Sarcoidose Médicaments « Idiopathic » • Viral • Hépatites B and C; VIH • Bactérien • endocardite; shunt, • abcès • Parasitaire • paludisme; schistosomiase • Autres • mycoplasma; mycobacteries Maladies auto-immunes Ig monoclonales et paraprotéines Lupus Sclerodermie GoujerotSjögren Cryoglobulinémie essentielle MGUS Leucémie Lymphome Myélome

32. GNMP médiéepar la voie alterne du complément ou glomérulopathie à C3

33. GNMP médiée par le complément: glomérulopathies à C3 GNMP I F C3 +++ Igneg Glomérulopathie à C3 ME DDD ou maladie des dépôts denses Glomérulonéphrite à dépôts de C3 Anomalies de la voie alterne acquises ou héréditaires (mutations ou anticorps)

34. Voie alterne du complément C3

35. Voie alterne du complément C3a C3 spontané C3b

36. Voie alterne du complément C3a C3 C3bB B C3b

37. Voie alterne du complément C3bBbP C3 convertasealt C3a C3 D C3bB B C3b

38. Voie alterne du complément C3bBbP C3 convertasealt C3a C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C3b

39. Voie alterne du complément C3bBbP C3 convertasealt C3a C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C3b

40. Voie alterne du complément C3bBbP C3 convertasealt C3a C5 C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C5b C3b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire Boucle d’amplification

41. Voie alterne du complément C3bBbP C3 convertasealt C3a C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C3b

42. Voie alterne du complément C3bBbP C3 convertasealt C3a C5 C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C5b C3b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire

43. De la voie alterne du complément à la GN C3 C3bBbP C3 convertasealt C3a C5 C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C5b C3b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire C3 NEPHRITIC FACTOR

44. De la voie alterne du complément à la GN C3 C3bBbP C3 convertasealt Facteur H C3a C5 C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C5b C3b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire C3 NEPHRITIC FACTOR

45. De la voie alterne du complément à la GN C3 C3 NEF C3bBbP C3 convertasealt Facteur H C3a C5 C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C5b C3b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire C3 NEPHRITIC FACTOR

46. De la voie alterne du complément à la GN C3 C3 NEF C3bBbP C3 convertasealt Facteur H C3a C5 C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C5b C3b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire C3 NEPHRITIC FACTOR

47. De la voie alterne du complément à la GN C3 Anticorps anti FH C3bBbP C3 convertasealt Facteur H C3a C5 C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C5b C3b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire ANTICORPS ANTI FH

48. De la voie alterne du complément à la GN C3 Anticorps anti FH C3bBbP C3 convertasealt Facteur H C3a C5 C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C5b C3b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire ANTICORPS ANTI FH

49. De la voie alterne du complément à la GN C3 C3bBbP C3 convertasealt C3a C5 C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C5b C3b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire MUTATION C3 gain de fonction

50. De la voie alterne du complément à la GN C3 C3bBbP C3 convertasealt Facteur H C3a C5 C3 (C3b)2BbP C5 convertase C3bB B C5b C3b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire MUTATION C3 gain de fonction