1 / 39

Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı

Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı. Epigenetik Mekanizmalar. Gen-Çevre Etkileşimi. Normal gelişim çevre uyaranlarının varlığını gerektirir Genomun plastisitesi ve yeniden düzenlenebilir olması, çevresel uyaranlara uyum göstermeyi sağlamaktadır

ellison
Télécharger la présentation

Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Epigenetik Mekanizmalar

  2. Gen-Çevre Etkileşimi • Normal gelişim çevre uyaranlarının varlığını gerektirir • Genomun plastisitesi ve yeniden düzenlenebilir olması, çevresel uyaranlara uyum göstermeyi sağlamaktadır • Genetik etkinlik, yapısal olgunlaşma ve işlev arasında (DNA-RNA-Protein) iki yönlü bir ilişki bulunmaktadır • Genetik yapı bireyin davranışlarını ve yaşantılarını etkiler, bireyin yaşantıları da gen ifadesini etkiler

  3. Gen-Çevre Etkileşimi replication & chromatin assembly chromatin modifications • Yaşamı sürdürmek ve gelişmek için de çevresel uyaranlara uygun tepki göstermeyi gerektirir • epigenetik mekanizmalar • Türün devamı için DNA gereklidir • genetik yapı

  4. Gen ifadesi aşamaları Transcription RNA processing mRNA transport mRNA translation mRNA degradation Protein degradation

  5. DNA

  6. DNA-Kromatin • Kromatin önemli düzeyde epigenetik bilgi taşıyan dinamik bir materyaldir • DNA küçük bir alana uygun bir şekilde paketlenirken bir sorun ortaya çıkar; kütüphane raflarına çok sayıda kitabın konulması sırasında olduğu gibi. İstenilen kitabı bulmak için indekslemek gerekir. Kromatin bu indeksleme sistemini sağlar

  7. Kromatin • DNAnükleozomlar etrafında iki şekilde organize olur; • Heterokromatin; sessiz • Ökromatin; aktif

  8. Epigenetik mekanizmalar • Kromatinin dinamik yapısı geri dönüşümlü epigenetik mekanizmalar ile kontrol edilmektedir • Bu mekanizmalar DNA kodunda herhangi bir değişim olmaksızın sadece gen aktivitesini düzenler

  9. Epigenezis • Kromatinin yeniden modellenmesi ile protein ekspresyonu değişebilir • DNA ile bağlantılı kromatin proteinlerindeki değişimler birçok somatik düzenlemeyi sağlar

  10. Epigenetik mekanizmalar • Kromatin düzenlemeleri • Basılama (imprinting) • RNA ile indüklenen sessizleşme

  11. Gen transkripsiyonu • Her gen alternatif eklentilerle farklı proteinler oluşturur • Her protein fosforilasyon, metilasyon, asetilasyon ve glikolizasyonla çeşitli şekillere uyarlanabilir • Uyarlanmış bu proteinler farklı protein komplekslerinin bir parçasını oluştururlar

  12. Acetyl • Methyl • Phosphoryl • Ubiquitin

  13. Epigenetik kromatin düzenlemesi • DNA düzeyinde uyarlama • Sitozin metilasyonu • Histon uyarlaması • Histon asetilasyonu • Histon metilasyonu • Histon fosforilasyonu • Histon glikolizasyonu • Farklı tipte histonlar

  14. Epigenetik kromatin düzenlemesi • DNA metilasyonu • Yeni sentezlenen DNA’nın %3’ü metilasyona uğrar • metilasyon sıklıkla simetrik CG dizilerinde olur (CpG hedef dizisinde 5. karbonda metilasyon)

  15. gene CpG–adası metilasyonu transkripsiyonu nasıl etkiler? • metile-DNA proteinleri DNA’ya bağlar (MECP2, methyl CpG binding protein 2,MBD1-4) • bu histon deasetilaz- SIN3A kompleksini güçlendirir • kromatin yapısı kapanır, gen sessizleşir • deasetilasyona bağlı sessizleşmenin aksine, metilasyon geriye dönüşümsüzdür

  16. Metiltransferazlar • DNMT1 – Sürdürücü metilasyon • Metiltransferazlar yarı-metile CpG’leri tanır • Bu nedenle metilasyon kalıbı replikasyondan sonra hücre tipinin stabil kalmasını sağlar • Histon deasetilaz ile kompleks oluşturarak transkripsiyonu baskılar • DNMT3a, DNMT3b-De novo metiltransferazlar • Metile olmayan CpG baz çiftine metil grubu ekleyerek yeni bir yarı metile, sonra da metile CpG oluşturur • Yeni metilasyon hücre büyümesi ve ayrımlaşmasını sağlar • Tumor oluşumunda metilasyonda değişim sözkonusudur

  17. DNA Metilasyonu • Gen aktivasyonu veya baskılanmasını sağlar • Transkripsiyonel sessizleşme • Genomun pozisyon değişikliğinden korunması • Genomik basılama(imprinting) • X’i etkisizleştirme • Dokuya özgü gen ifadesi • DNA metilasyon kalıpları gametogenezis, gelişim ve yaşlanma sırasında yeniden organize edilirler

  18. Histonlar • Prokaryotta histon ve diğer yapılandırılmış proteinler yoktur • Ökaryot ise histonlara sahiptir • Histonlar DNA’ya bağlanan proteinlere müdahale ederek transkripsiyonu baskılar

  19. Histon Kodu Hipotezi • Yoğun yapı genin eksprese olmasını engeller • Histon modifikasyonu ve kromatin yeniden modellemesi ile kromatin aktif bir yapıya kavuşur • Histonların asetilasyonu ve deasetilasyonu, replikasyon, tamir ve transkripsiyonun düzenlenmesi için gerekli faktörlerin DNA’ya ulaşabilirliğini etkilemektedir • Histon metilasyonu ise gen aktivasyonu veya baskılanmasıyla ilişkilidir

  20. Ac -acetylated histones; mC-methylated Cytosine HDAC -histone deacetylases: Pol II- RNA polymerase II GTF- general transcription factors HAT -histone acetyltransferases; MBD -methylated DNA binding domain

  21. Histon uyarlamaları • De/Acetylation • Methylation • Phosphorylation • Ubiquitination

  22. Histon asetilasyonu • Histonlarınasetilasyonu ve deasetilasyonu, replikasyon, tamir ve transkripsiyonun düzenlenmesi için gerekli faktörlerin DNA’ya ulaşabilirliğini etkilemektedir

  23. Histon asetilasyonu • Asetilasyon olayları pozitif yüklü amin gruplarını nötralamid bağlarına dönüştürür • Pozitif yükün kalkması DNA’nın kendisini etkisizleştirmesine yol açar • Bu olduğunda SWI/SNF gibi kompleksler ve diğer transkripsiyonel faktörler DNA’ya bağlanabilir hale gelir • DNA’nın açılması ve RNA polimeraz gibi enzimlere maruz kalması gen transkripsiyonunu başlatır

  24. Histon asetilasyonu • H3 veya H4’ün asetilasyonu kromatinin açılmasına ve ulaşılabilirliğine neden olur (histon asetiltransferaz)

  25. Histon metilasyonu • Çevresel etkenlerle etkileşimi sağlar • Histon metilasyonu DNA metilasyonu ile etkileşime girerek epigenetik durumun yeni kuşak hücrelere stabil olarak geçmesini sağlar • DNMT1, DNMT3A, DNMT3B gibi enzimlerle gerçekleştirilir • Metil transferazlarhistondakiarjinin ve lizin kalıntılarını hedef alır • Histonarjininmetilasyonu transkripsiyonel aktivasyona neden olurken, lizinmetilasyonu transkripsiyonun baskılanmasına yol açar

  26. Histon fosforilasyonu • Histonlar mitoz sırasında fosforile olurlar • Sinyal transduksiyon yolları dış uyaranlara fosforilasyon aracılığı ile de tepki verirler

  27. dMTase TSA HDAC Ac Ac INHAT K9 K9 TR+ HDAC DNMT HAT K9- K9- X X TA+ Histone dMTase? Histone MTase dMTase M M M M M M K9-M K9-M X X DNMT Gen ekspresyonunun epigenetik kontrolü

  28. Basılama • Genler parental kökenine bağlı olarak ifade olurlar

  29. Basılama • Babadan ekspresse olan genler (Igf2, Peg3 gibi) • Besin alımını ve fetusun büyümesini sağlar • Anneden ekspresse olan genler (Igf2R, Mash2, Gnas gibi) • Fötal büyümeyi engeller

  30. Translasyon sonrası düzenlemeler • Proteinlerin translasyon sonrası katlanması

  31. Translasyon sonrası düzenlemeler • Acetylation • Glycosylation • Phosphorylation • Ubiquitination

  32. Şaperon aracılı protein düzenlemeleri

  33. Şaperonların yardımına rağmen proteinlerin %80’i yanlış katlanma gösterir

  34. Yanlış katlanmış proteinlerin yıkımı • Lizozomal • (hücre dışı) • Sitosilik • (hücre içi) • Ubiquitin Proteosom yolu

  35. Protein degradation in eukaryotes requires a protein co-factor called ubiquitin. Ubiquitin binds to proteins and identifies them for degradation by proteolytic enzymes.

  36. Ac -acetylated histones H3 Lys9 CpG-Me -methylated Cytosine HDAC -histone deacetylases DNMT -DNA methyltransferase HMT-histone methyltransferase MBD -methylated DNA binding domain HDAC deacetylates lysine residues as the prerequisite for methylation HP1 protein recognizes MeK9, binds also HMT and heterchromatin can spread

  37. MeCP - Methyl-CpG binding protein IGF2 - insulin-like growth factor 2 Epigenetics and human disease CBP - CREB binding protein, co-activator of transcription Mi2 - nucleosome remodelling histone deacetylase

  38. Genes Mechanims where involved Diseases SIOD - Schimle immuno-osseous dysplasia COFS - cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome CBS - Cockayne syndrome type B RTS - Rubinstein Taybi syndrome

More Related