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Claudia Dornaus Consensus Meeting 22.01.2011

ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz. Claudia Dornaus Consensus Meeting 22.01.2011. ACE-Hemmer und ARB Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz. Epidemiologische Daten, Problem HI

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Claudia Dornaus Consensus Meeting 22.01.2011

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  1. ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz Claudia Dornaus Consensus Meeting 22.01.2011

  2. ACE-Hemmer und ARB Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz • Epidemiologische Daten, Problem HI • Pathophysiologie RAS-System, RAS-Blockade • Kardiovaskuläres Kontinuum - Stadienmodell HI • Klinische Studien von High-Risk bis Terminale HI • Leitlininempfehlungen – sicherer Einsatz • Take Home Message

  3. Epidemiologie Herzinsuffizienz • Prävalenz • 45 – 55a 1 – 2% • 65 – 75a 2 – 5% • > 80a ~ 10% • Inzidenz (U.S.) • 1 – 5 Neuerkrankungen/ 1000 pro Jahr • Entwicklung (U.S.) • Mortalität • 5 Jahre > 60% Heart 2000; 83: 596-602; J Intern Med. 1995; 237:135-141; The Lancet 1997; 350: 829-833 Redfield M (Editorial) NEJM 2002; 347 (18): 1442-1444

  4. ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz HI - Problemstellung • In A Einweisungsdiagnose Nr.1 bei > 75a • Hohe Gesamtmortalität – 50% der Patienten versterben innerhalb von 4a • 1 Jahresmortalität NYHA IV >50% • Hohe Rehospitalisierungsrate - 40% innerhalb eines Jahres • Niedrige QOL • Hohe Kosten Burns RB, et al. J Am Geriatr Soc 1997; 45: 276-80; Juenger J, et al. Heart 2002; 87: 235-41; Stewart S, et al. Eur J Heart Fail 2002; 4: 361-71

  5. RENIN – ANGIOTENSIN – SYSTEMS + HEMMUNG Angiotensinogen Kininogen Kalikrein DRI Renin NO Bradykinin Non-ACE Pathway (Chymase, …) Angiotensin I ACEI ACE (Kininase II) Kininase I Angiotensin II Inaktive Fragmente Angiotensin Rezeptoren ARB AT1 AT2 Gradman AH et al. JACC 2008;51:519-528 modifiziert

  6. AT1 ALDOSTERONFREISETZUNG VASOKONSTRIKTION - SMC SYMPATHIKUSAKTIVIERUNG AKTIVIERUNG DER EXPRESSION VON GROWTHFAKTOREN BEEINFLUSSUNG D.MIGRATION UND PROLIFERATION D.SMC FÖRDERUNG DER ADHÄSION VON MONOZYTEN AN DAS ENDOTHEL STEIGERUNG DER SYNTHESE VON PAI-1 UND DER THROMBOZYTENAGGREGATION ANTIPROLIFERATIV (Hemmung zellulärer Wachstumsprozesse) INDUKTION von ZELLDIFFERENZIERUNG INDUKTION von APOPTOSE ANGIOGENESE ? DILATATION DER HIRNARTERIEN ? ANDERE ? Via AT1 + AT2 Rezeptor vermittelte Effekte Angiotensin II AT2 AT1

  7. ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz Kardiovaskuläres Kontinuum Myocardial infarction Coronary Arrhythmia & Sudden death thrombosis loss of muscle Silent Myocardial Angina Remodelling ischaemia Hibernation Ventricular CAD dilatation Stroke Atherosclerosis Congestive LVH heart failure Risk factors Endstage heart (CHOL, BP , DM, smoking) a disease Modifiziert nach Dzau F, Braunwald E Am Heart J 1991; 121: 1244-1263

  8. ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz HI - Stadien ACC/AHA Richtlinien zur Evaluierung der chronischen HI im Erwachsenenalter Stadium A Hohes Risoko für HI wg. vorliegender RF (RR, Arteriosklerose, DM, Adipositas, Met. Syndrom, FHxCM od. Kardiotoxine). Keine strukturellen Herzveränderungen. Keine Zeichen od. Symptome einer Herzinsuffizienz. Stadium B Hohes Risiko für HI wg. Herzstruktur- und –formveränderungen (Z. n. MI LV Remodeling inkl. LVH u. niedrige EF, Asympt. Klappenerkrankung). Keine Zeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz. Stadium C Strukturelle Herzveränderungen. Vorliegen von zurückliegenden oder aktuellen Symptomen einer HI (Kurzatmigkeit, Ödeme usw.) Stadium D Fortgeschrittene strukturelle Herzveränderungen. Refraktäres Herzversagen. Hunt SA et al. Circulation 2005; 112: 1825-1852

  9. Heart failure development: Population-atttributable risk Prevalence (%) 6062 103 119 85 43 58 Attributable risk (%) 3959 3413 56 612 45 78 Hypertension MI Angina pectoris Diabetes LVH Valvular disease male 1 1.5 7.5 4.5 3.0 female Hazard Ratio Levy et al JAMA 1996; 275: 1557-62

  10. Blutdruck und Herzinsuffizienz Framingham-Studie (30 Jahre) Jährliche Inzidenz/1000 Alter (Jahre) Systolischer Blutdruck (mmHg)

  11. Effekte antihypertensiver Therapie Heart failure Fatal/Nonfatal stroke Fatal/Nonfatal CHD Vascular deaths 0 -16% -10 -21% -20 -30 -38% -40 -52% -50 Risk reduction (%) 5 mm Hg SBD Reduktion ca. 20% RR CVE Moser & Herbert J Am Coll Cardiol 1996; Collins R et al Lancet 1990; BPLTTC J Hypertens 2007

  12. Effect of antihypertensive therapy on all CVE:Comparison of more or less intensive BP control Stroke Coronaryheart disease Heartfailure Major CVevents CV death Total mortality More intensive BP control better Less intensive BP control better 0.5 1.0 1.25 Relative risk (95% CIs) BPLTTC Lancet 2003

  13. Hypertonie-HI ACEH / ARB • Senkung SBP u. DBD reduziert CVE –Risiko-HI; Optimale RR-Ko bis 50% ↓ (HYVET RR HI 64%) • Blutdrucksenkung entsprechend Leitlinien-Begleiterkrankungen • Diuretika, ACEI/ARB und ß-Blocker effektiv • CCB + αB weniger effektiv /negativ in Hinblick auf fHI + HI-Hosp. • Neuere Daten: CCB in Kombination mit ACEI (ACCOMPLISH) pos. • ACEI und ß-Blocker als Monotherapie in bisherigen Studien keine Überlegenheit in Bezug auf CV-Endpunkte • ACEI, ARB bei Hochrisiko-Pat. mit DM od. anderen CV-Kompl. signif. RR-HI od. new-onset DM (CAPPP, HOPE, ALLHAT, CHARM, VALUE, Jikei-Heart) BPLTTC Lancet 2003;362:1527-35; BPLTTC J Hypertens 2007;25:951-958; HYVET N Engl J Med 2008;358:1887-98; ALLHAT JAMA 2002;288:2981-2997; ACCOMPLISH N Engl J Med 2008;359:2417-28; CAPPP Lancet 1999;353:611-16; HOPE NEJM 2000;342:145-53; CHARM Lancet 2003;362:759-66; VALUE Lancet 2004; JIKEI-Heart Lancet 2007; 369: 1431-39

  14. HOPE - Ramipril Studien Design: Randomisiert doppelblind Ramipril (10mg/d, n=4645) od. Placebo (n=4652); Pat. 55a; hohes Risiko für CVE [ Gefäßerkrankung (MI >4Wo), od. DM mit mind. 1RF*) ] aber ohne LVD od. HI. 2. Arm: Vitamin E (n=4761) od. Placebo (n=4780). Primärer komb. Endpunkt: MI, CV-Tod, od. Insult im mFU 4.5 a. Sek. Endpunkte: Gasamtmortalität, Hospitalisierung wg. HI od. AP, diabet. Kompl. + CV-Revasc. • ERGEBNIS: • Primärer Endpunkt↓ signif. Ramipril vs. Placebo (Figure), ebenso RR jeder einzelnen Komponente für sich, z. B.: CV-Tod (Figure) • Sekundäre Endpunkte ↓ signif. Ramipril vs. Placebo • MIKRO-HOPE (Subgruppe DM + Proteinurie) • Sekundärer Endpunkt Nephropathie ↓ signif. Ramipril vs. Placebo: RRR 24% CV Tod, MI, od. Insult RR 0.78, p < 0.001 CV Tod RR 0.74, p < 0.001 % Ramipril Placebo * Hypertonie, Rauchen, Hypercholesterinämie, Mikroalbuminurie NEJM 2000; 342: 145-53

  15. HOPE- Heart Outcomes Prevention Evaluation study Ergebnisse: Sekundäre Endpunkte + andere 16% RR p<0.001 23% RR p<0.001 16% RR p=0.03 32% RR p=0.002 13% RR p=0.19 DM Komplikationen HI Hospitalisierung DM Neu Manifestation Revaskularisation Herzinsuffizienz N Engl J Med 2000; 342: 145-53

  16. ONTARGET Studien Design: randomisiert, doppelblind (n=25,620) vgl. Monotherapie (Non-Inferiority) mit Komb.Th. Pat. > 55a (m: 66.4)ohne HI aber mit KHK (MI >4Wo), HTN, Insult, TIA, PAVK od. DM mit 1Endorganschaden. Randomisierung in ACEI =Ramipril 10mg/d, ARB =Telmesartan 80mg/d od. Kombinationtherapie. Primär komb. Endpunkt: CV-Tod, MI, Insult od. Hospitalisierung wg. HI im mFU 56 Mo Sekundäre Endpunkte: CV-Tod, MI, Insult CV-Tod, MI, HI od. Insult • Ergebnis • Telmisartan erfüllte die Non-Inferiority- Kriterien • Die Kombination war der Ramipril-Monotherapie nicht überlegen • Größere Inzidenz von Hypotonie in der Kombinations- und im Vergl. zur Ramiprilgruppe • Größere Inzidenz Nierenfunktionsverschlechterung in Kombigruppe % Ramipril + Telmisartan Ramipril Telmisartan NEJM 2008, 358: 157-59

  17. EUROPA - Perindopril Studien Design:Randomisiert doppelblind Perindopril (8mg/d, n=6110) od. Placebo (n=6108) Pat. 18a mit nachgewiesener KHK, keine geplante Revask., keine HI Primärer komb. Endpunkt:CV-Mortalität, nicht. tödlicher MI +AP, RCD im mFU von 4.5 a. Sekundäre Endpunkte:Gasamtmortalität + nicht tödlicher MI +AP +RCD;Hospitalisierung wg. HI; Revaskularisierung (PCI/ACBP); Insult CV Tod, nf MI, AP, SCD RRR 20%, p = 0.0003 HI Hospitalisierung RRR 39% p = 0.002 % % Perindopril Placebo Lancet 2003; 362: 782-88

  18. LIFE–Losartan Intervention For Endpoint Reduction Studien Design:Doppelblind, double-dummy, randomisiert Losartan (50mg/d, n=4605) od. Atenolol (50mg/d, n=4588); Pat. 55-80a; Hypertonie vor- od. unbehandelt (160-200/90-115mmHg) mit LVH (EKG). Primärer komb. Endpunkt:CV-Mortalität, Insult und MI mFU von 4.8 a. Sekundäre Endpunkte: Gesamtmortalität, Hospitalisierung wg. AP od. HI, Revaskularisation, SCD, Diabetesneuerkrankung • Ergebnis • Losartan reduzierte f + nf Insult signif. um 25% p=0.001 • Losartan effektivere Reduktion LVH • Losartan signif. weniger Diabetesneuerkrankungen 25% p=0.001 • Vergleichbare RR-Reduktion in bd. Gruppen • Signif. weniger Therapieabbrüche mit Losartan Angepaßte Risikoreduktion 13.0%, p=0.021 Nicht angepaßte Risikoreduktion 14.6%, p=0.009 Studienmonate 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Lancet 2002; 359: 995-1003;

  19. DM, Nephropathie ACEH / ARB • DM Hauptrisikofaktor f. CVD und Entstehung von HI • Neben der Blutzuckereinstellung ist eine effiziente Blutdrucksenkung (<150/85mmHg) entscheidend → RR MI + HI • Intensive Blutzuckerkontrolle (BZ<108mg/dl, HbA1c <6,5%) ist einer konventionellen Behandlung (BZ<270mg/dl) bei DM 2 in Hinblick auf RR CVE inkl. HI-Inzidenz nicht überlegen • ACEI u. ARB bei Intoleranz verhindern bei „high-risk“ Pat. EOD u. das Auftreten von klinischen Ereignissen auch in Abwesenheit einer Hypertonie • ARB bei DM u. Nephropathie od. LVH → Inzidenz der Hosp. wg. HI↓ und Nierenfunktion↑ • ACEI u. ARB bei Intoleranz → New onset DM ↓ 1) Framingham JAMA 1996;275: 1557-62 2) UKPDS 39 BMJ 1998; 317: 713-20 3) UKPDS 33 Lancet 1998; 352: 837-853 4a) HOPE NEJM 2000; 342: 145-53 4b) ONTARGET NEJM 2008; 358: 1547-59 5a) RENAAL NEJM 2001; 345: 861-9 5b) IDNT AnnIntMed 2003; 138:542-9 5c) The role of ARB in DM2: review of renoprotection studies ClinTher 2001; 24: 1019-34 6) Metaanalyse Gillespie EL „The impact of ACEI or ARB on the developement of new-onset type 2 diabetes.Diab Care 2005; 28: 2261-66

  20. Vorhofflimmern ACEH / ARB „Upstream-Therapie“ • Hypertonie als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer HI, als auch für die Entstehung von Vorhofflimmern. • Verhinderung der Entstehung einer Myokardfibrose; Beeinflussung d. elektrischen Remodelings + d. sympath. Aktivität • Subanalysen v. SOLVD, Val-HeFT, CHARM + TRACE → AF↓ • LIFE → Losartan → RR new-onset AF 33% • Metaanalyse für ACEI/ARB → RR 19% AF • ACEI oder ARB in Primärprophylaxe bei strukt. HKH effektiv; dzt. keine Evidenz für Überlegenheit einer Substanz 4) Wachtell K et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 712-9 5)Jibrini MB; Prevention of AF by way of abrogation of the RAS: a systematic review and meta-analysis. Am J Ther. 2008; 15: 36-43

  21. ACEI – Mortalitätsstudien HI 50 50 40 40 30 30 20 20 MORTALITÄT (%) 10 10 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Monate 0 6 12 18 24 30 36 42 Monate n 4228 No CHF symptoms EF  35% SOLVD (Prevention) N Engl J M 1992;327: 685 Placebo MORTALITÄT (%) Enalapril RR 20% Tod od. HI-Hospitalisierung p = 0.30 n.s. RRR CV-Mort.12% n 2569 NYHA II-III EF  35% SOLVD (Treatment) N Engl J M 1991;325: 293 Placebo RR 26% HI-Hospitalisierung Enalapril p = 0.0036 RRR 16%

  22. CONSENSUS I Cumulative probality of death in patients with severe heart failure RR 27% Gesamtmortalität Placebo P<0.002 Enalapril The Consensus Trial Study Group* . N Engl J Med 1987;316:1429-1435.

  23. ARB – HI-STUDIEN NYHA II-IV EF <40% Val-Heft Kombinierter Endpunkt aus Mortalität und Morbidität CHARM – Low EF (Alternative+Added) Gesamtmortalität Valsartan RR 13,3% P = 0,009 Placebo RR 33% P=<0,001 Candesartan Placebo RR 12% P=0,018 Cohn et al., N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1667-1675 Young JB et al, Circulation 2004;110: 2618-26

  24. CHARM - Added Kardiovask. Tod od. Hospitalisierung wg. HI 50 % 538 (42.3%) Placebo 40 30 Candesartan 15% RRR 20 10 HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010 0 0 1 2 3 3.5 Jahre John J V McMurray LANCET 2003; 362: 767-71

  25. ACEH+ARB – Komb. RAS Blockade • Pathophysiolog. Konzept – „ACE-Escape“ nach längerer ACEH-Therapie „Normalisierung“ von AII; Komplette Blockade durch Komb. mit ARB • In bisherigen Studien (CHARM-added, Val-HeFT, VALIANT, ONTARGET) kein Benefit Gesamtmortalität – neg. Effekte (K+↑, Kr↑,RR↓) • Positive Effekte auf Morbidität inkl. Rehospitalisierung wg. HI • ? Günstiger Effekt auf Remodeling (ValHeFT Echo Studie) • Studien mit kleineren Zahlen lassen einen möglichen positiven Effekt diabet. Nephropathie und anderen chron Glomerulopathien durch Kombinationtherapie suspizieren. 1) Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966–972; 4) JACC 2002; 40:970-975 5) Thurman J.M. et al, Am J Med 2003;114:588-598; Mogensen C.E. et al, BMJ 2000;321:1440-1444

  26. 0.4 ACE-H 0.35 Placebo 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 4 0 1 2 3 SAVE, AIRE, TRACE Gesamtmortalität % Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses Placebo: 866/2971 (29.1%) ACE-H: 702/2995 (23.4%) OR: 0.74 (0.66–0.83) Jahre ACE-H 2995 2250 1617 892 223 Placebo 2971 2184 1521 853 138 Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581

  27. Myokardinfarkt ACEH / ARB • SAVE, AIRE, TRACE -die langfristige Gabe nach MI mit LVD +/od. HI führte zu einer langfristigen RR von: Wiederaufnahme wg. HI; Reinfarktrate und Komb. von Tod/MI od. Wiederaufnahme wg. HI • VALIANT -bei ACEH-Unverträglichkeit ist Valsartan dem ACEH Captopril nicht unterlegen 1) Flather MD, et al. METAANALYSE Lancet. 2000;355:1575–1581; 2) Pfeffer MA, et al. VALIANT NEJM 2003; 349: 1893-1906

  28. HFPEFACEH / ARB • Weder für ACEH, noch ARB bislang positive Mortalitätsstudien • Candesartan → Trend CV-Tod↓ u.Hospitalisierungen wg. HI↓ (gemäß Berichten der Prüfärzte) • Therapie der Grunderkrankung entscheidend – adäquate Behandlung einer Art. Hypertonie u. Myokardischämie; Frequenzkontrolle; . . . . . . . . . • Als Antihypertensiva der 1. Wahl sollen ACEH und/oder ARB erwogen werden PEP-CHF Eur Heart J 2006;27:2338-45; CHARM Preserved Lancet 2003;362:777-81; ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008

  29. RAAS-Blockade ACEH / ARB • Bluthochdruck ↓ → CV-Erkrankungen ↓ • Linksherzinsuffizienz → Symptome ↓, Mortalität ↓ • LVH ↓ • Prävention des Remodelings nach Myokardinfarkt • Neumanifestatation des Diabetes mellitus ↓ • Progression der Niereninsuffizienz ↓ • Neuauftreten von Vorhofflimmern ↓ • Mortalität ↓

  30. ACE-Hemmer • Bei Hochrisikopatienten ohne strukturelle HKH • Therapie der 1. Wahl bei sympt. und asymptomatischen Patienten mit reduzierter systolischer LV-Funktion ≤ 40% • Nach Myokardinfarkt mit HI od. LV-Dysfunktion • Bei Flüssigeitsretention + Diuretikum • ACEH sollen zu den in den Letalitätsstudien verwendeten hohen Dosierungen gesteigert werden • Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril, Trandolapril, Perindopril KI ACEI: Kr 2,5mg/dl, K+ >5,0mmol/l, Angioödem, bds. NAST, schwere Aortenklappenstenose

  31. Angiotensin Rezeptor Blocker ARB 1. – 5. als Alternative bei ACEH-Intoleranz 6. Bei syst. HI (LVEF ≤40%, NYHA II-IV) und persistierenden Symptomen trotz optimaler ACEH- + Betablockertherapie, wenn kein Aldosteronantagonist gegeben wird. • Candesartan, Valsartan KI ARB: Kr 2,5mg/dl, K+ >5,0mmol/l, bds. NAST,schwere Aortenklappenstenose, gleichzeitige Therapie mit ACEI + AA ACC/AHA Guidelines Circulation 2009; 119: e391-e479; ESC Guidelines dg. + treatment of acute and chronic heart failure 2008

  32. ACE-Hemmer / ARB ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz Empfohlenes Vorgehen f. sicheren Einsatz • Diuretikabedarf und Dosis überprüfen • Exzessive Diurese vermeiden • 1. Dosis abends • Langsame Steigerung – Einnahmeplan erstellen • Verschlechterung Nierenfunktionsparameter – Dosisreduktion; Therapieabbruch • Kaliumsparende Diuretika vermeiden • Cave NSAR‘s • Kontrolle RR, Nierenfunktion, Elektrolyte nach 1-2 Wochen/3 Monate/6 Monate ESC Guidelines f. the diagnosis a. treatment of CHF EHJ 2005; 26:1115-1140 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008

  33. ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz Take Home Message • ACEH od. ARB bei Intoleranz schon beim asymptomatischen Hoch-Risikopatienten, sofern keine KI • ACEH od. ARB bei Intoleranz in allen Stadien der HI inkl. nach MI • Hohe Zieldosis anstreben • Geringe NW-Rate – gute Therapieadhärenz • Kombination ACEH+ARB nur unter strenger Observanz

  34. ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz Danke für Ihre Aufmerksamkeit ! Consensus Meeting der AG Herzinsuffizienz 22.01.2011

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